Zlepšuje memantin výkon úlohy verbální paměti u subjektů s částečnou epilepsií a dysfunkcí paměti?

Pacienti s epilepsií často vykazují jemné kognitivní potíže v prostředí jinak normální inteligence. Osoby se záchvaty levého temporálního laloku mají často zvláštní deficity verbální paměti (Blum 2001). Tyto potíže s pamětí mohou být pro pacienty nejvíce znepokojujícím aspektem epilepsie.

Bohužel možnosti léčby dysfunkce paměti jsou omezené. Například kognitivní terapie může pacientům pomoci se vyrovnat, ale neléčí ztrátu paměti ani neřeší základní patologický proces. Dvě studie zkoumaly farmakologickou léčbu dysfunkce paměti u pacientů s epilepsií pomocí donepezilu (Aricept), ale s nekonzistentními výsledky a sporným přínosem. Pilotní studie Fishera et al. (2001) ukázal určitý příslib pro užívání drogy. Studie zjistila zlepšené okamžité vybavování a konzistentní skóre dlouhodobého vyhledávání v Buschkeho selektivním testu připomenutí po třech měsících otevřené léčby ve srovnání s výchozí hodnotou před léčbou. Novější randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná zkřížená studie donepezilu však neprokázala žádný účinek na paměť, jak bylo měřeno opožděným vybavováním v Hopkinsově testu verbálního učení (Hamberger et al. 2007).

Užívání donepezilu, inhibitoru acetylcholinesterázy, může u této populace představovat riziko exacerbace záchvatů. Fisher a kol. (2001) uvádějí významné zvýšení frekvence generalizovaných tonicko-klonických záchvatů během léčby donepezilem. Ukázalo se, že cholinergní činidla způsobují záchvaty také na zvířecích modelech (Turski et al. 1989). Vzhledem k ojedinělým případovým zprávám o záchvatech spojených s užíváním donepezilu vydal výrobce varovné upozornění na možnou souvislost, i když údaje nebyly dostatečné ke stanovení kauzality. Zatímco nárůst záchvatů nebyl zaznamenán v Hamberger et al. (2007), exacerbace záchvatů zůstává problémem ohledně použití tohoto léku u pacientů s epilepsií.

Mechanismus předpokládaného účinku donepezilu je nejasný. Cholinergní přenos nebyl tradičně vnímán jako přispěvatel k hipokampální patologii. Předpokládá se, že excitotoxicita, zprostředkovaná glutamátem působícím na NMDA receptory v hipokampu, způsobuje hipokampální sklerózu. Tento proces vede k dalším záchvatům a poruchám paměti. Změna této excitotoxické dráhy by byla novým a potenciálně bezpečnějším a účinnějším přístupem k léčbě ztráty paměti.

Možný účinek zásahu na úrovni excitotoxicity je podpořen údaji na zvířatech. Takové studie ukazují, že indukované záchvaty u krysího modelu epilepsie povedou ke snížení výkonu úkolu prostorové paměti, Morrisova vodního bludiště. Tato dysfunkce paměti však může být zmírněna antagonisty NMDA, jako je MK-801, podávanými před vyvoláním záchvatu. Základním konceptem je, že antagonisté NMDA receptoru by blokovali dráhu excitotoxicity, která vede k poškození hipokampu a ztrátě paměti (Kelsey et al. 2000).

Antagonista NMDA, memantin (Namenda), je předepisován lidem pro léčbu středně těžké až těžké Alzheimerovy choroby (Tariot a kol. 2004, Reisberg a kol. 2003, 2006). Pacienti s Alzheimerovou chorobou dosáhli při užívání léku významného kognitivního zlepšení, jak bylo měřeno pomocí baterie se závažnými poruchami. Časový průběh přínosu je méně jasný, některé studie prokazují trvalé zlepšení (Tariot a kol. 2004) a jiné vykazují přechodnější přínosy během prvních několika týdnů léčby (Reisberg a kol. 2003).

Není však známo, zda by antagonista NMDA, jako je memantin, byl prospěšný u lidí s dysfunkcí paměti a záchvaty. Navrhovaná studie testuje hypotézu, že léčba memantinem by zlepšila výkonnost testu verbální paměti u pacientů s epilepsií související s lokalizací. Pokud by to bylo přínosné, poskytlo by to tolik potřebnou možnost léčby.

Studie bude zkoumat primární specifický cíl:

Cíl 1: Zlepšení výkonu testu paměti. Primárním cílem této studie je zhodnotit účinnost memantinu při léčbě dysfunkce verbální paměti u pacientů s epilepsií levého spánkového laloku. Očekáváme, že výkon úlohy verbální paměti, měřený Buschkeho selektivním testem připomenutí (SRT), se zlepší u těch, kteří užívají memantin, ale ne při užívání placeba. Takové zjištění by podpořilo použití memantinu k léčbě ztráty paměti v této populaci, stejně jako obecněji podpořilo hypotézu, že hyperaktivita receptoru NMDA je vhodným cílem pro intervenci.

Studie bude zkoumat dva sekundární specifické cíle:

Cíl 2: Selektivita odpovědi. Navrhujeme, aby postulovaný přínos memantinu byl specifický pro verbální paměť u subjektů se záchvaty levého temporálního laloku a pro vizuoprostorovou paměť u subjektů se záchvaty pravého temporálního laloku, spíše než aby představoval celkové zlepšení kognitivní funkce. Neočekáváme žádné zlepšení u ostatních kognitivních úkolů ve skupinách s memantinem nebo placebem, s opatřeními včetně Digit Span (pro trvalou pozornost, okamžité rozpětí), Spatial Span (pro vizuoprostorovou pracovní paměť a rozpětí), Block Design (pro vizuoprostorovou konstrukci), Testy Verbal Fluency, Design Fluency a Stroop Color Word Interference (pro výkonné funkce). To by podpořilo hypotézu, že blokáda hyperaktivity NMDA receptoru v hipokampu by vedla ke zlepšení výkonu kognitivních úkolů, které závisejí specificky na integritě tohoto hipokampu, na rozdíl od obecného přínosu pro celkovou kognici.

Cíl 3: Zlepšení vlastní funkce paměti. Zhodnotíme, zda u osob s lokalizační epilepsií a potížemi s pamětí došlo při podávání memantinu k subjektivnímu zlepšení paměti. Očekáváme zlepšení sebehodnocení paměťové funkce na Quality of Life in Epilepsy Patient Inventory (QOLIE-89) s memantinem, ale žádnou změnu na této škále u placeba. Toto opatření slouží k vyhodnocení hypotézy, že léčba memantinem vede ke klinicky významnému zlepšení.