La memantina migliora le prestazioni del compito di memoria verbale nei soggetti con epilessia parziale e disfunzione della memoria?

I pazienti con epilessia mostrano spesso sottili difficoltà cognitive nel contesto di un'intelligenza altrimenti normale. Quelli con crisi del lobo temporale sinistro hanno spesso particolari deficit nella memoria verbale (Blum 2001). Queste difficoltà di memoria possono essere l'aspetto più angosciante dell'epilessia per i pazienti.

Sfortunatamente, le opzioni di trattamento per la disfunzione della memoria sono limitate. La terapia cognitiva, ad esempio, può aiutare i pazienti a far fronte, ma non tratta la perdita di memoria né affronta il processo patologico sottostante. Due studi hanno esaminato la gestione farmacologica della disfunzione della memoria nei pazienti con epilessia utilizzando donepezil (Aricept), ma con risultati incoerenti e benefici discutibili. Uno studio pilota di Fisher et al. (2001) hanno mostrato qualche promessa per l'uso del farmaco. Lo studio ha rilevato un miglioramento del ricordo immediato e punteggi coerenti di recupero a lungo termine sul Buschke Selective Reminding Test dopo tre mesi di trattamento in aperto rispetto a una linea di base pre-trattamento. Un più recente studio incrociato randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di donepezil, tuttavia, non ha mostrato alcun effetto sulla memoria come misurato dal richiamo ritardato sull'Hopkins Verbal Learning Test (Hamberger et al. 2007).

L'uso di donepezil, un inibitore dell'acetilcolinesterasi, può rappresentare un rischio di esacerbazione delle crisi in questa popolazione. Fisher et al. (2001) hanno riportato un aumento significativo della frequenza delle crisi tonico-cloniche generalizzate durante il trattamento con donepezil. È stato dimostrato che gli agenti colinergici causano convulsioni anche in modelli animali (Turski et al. 1989). Alla luce di segnalazioni di casi isolati di convulsioni associate all'uso di donepezil, il produttore ha emesso una nota di avviso avvertendo di una possibile relazione, sebbene i dati non siano stati sufficienti per stabilire il nesso di causalità. Mentre un aumento delle convulsioni non è stato notato nello studio di Hamberger et al. (2007), l'esacerbazione delle crisi rimane una preoccupazione per quanto riguarda l'uso di questo farmaco nei pazienti con epilessia.

Il meccanismo per l'effetto postulato del donepezil non è chiaro. La trasmissione colinergica non è stata tradizionalmente vista come un contributo alla patologia dell'ippocampo. Si ritiene che l'eccitotossicità, mediata dal glutammato che agisce sui recettori NMDA nell'ippocampo, causi la sclerosi ippocampale. Questo processo porta a ulteriori convulsioni e disfunzione della memoria. L'alterazione di questo percorso eccitotossico sarebbe un nuovo approccio, potenzialmente più sicuro ed efficace, al trattamento della perdita di memoria.

Il possibile effetto dell'intervento a livello di eccitotossicità è supportato da dati sugli animali. Tali studi dimostrano che le convulsioni indotte in un modello di epilessia nel ratto porteranno a decrementi nell'esecuzione di un compito di memoria spaziale, il labirinto acquatico di Morris. Questa disfunzione della memoria, tuttavia, può essere mitigata dagli antagonisti NMDA, come MK-801, somministrati prima dell'induzione delle crisi. Il concetto alla base è che gli antagonisti del recettore NMDA bloccherebbero il percorso di eccitotossicità che porta alla lesione dell'ippocampo e alla perdita di memoria (Kelsey et al. 2000).

Un antagonista dell'NMDA, la memantina (Namenda), è prescritto nell'uomo per il trattamento della malattia di Alzheimer da moderata a grave (Tariot et al. 2004, Reisberg et al. 2003, 2006). I pazienti con malattia di Alzheimer hanno ottenuto significativi miglioramenti cognitivi con l'uso del farmaco, come misurato dalla batteria per i gravi danni. Il decorso temporale del beneficio è meno chiaro, con alcuni studi che dimostrano un miglioramento sostenuto (Tariot et al. 2004) e altri che mostrano benefici più transitori durante le prime settimane di trattamento (Reisberg et al. 2003).

Non è noto, tuttavia, se un antagonista NMDA come la memantina sarebbe di beneficio negli esseri umani con disfunzione della memoria e convulsioni. Lo studio proposto verifica l'ipotesi che il trattamento con memantina migliorerebbe le prestazioni del test di memoria verbale nei pazienti con epilessia correlata alla localizzazione. Se utile, questo fornirebbe un'opzione terapeutica tanto necessaria.

Lo studio esaminerà l'obiettivo specifico primario:

Obiettivo 1: Miglioramento delle prestazioni del test di memoria. Lo scopo principale di questo studio è valutare l'efficacia della memantina per il trattamento della disfunzione della memoria verbale in soggetti con epilessia del lobo temporale sinistro. Ci aspettiamo che le prestazioni del compito di memoria verbale, misurate dal Buschke Selective Reminding Test (SRT), miglioreranno in coloro che assumono memantina, ma non durante l'assunzione di un placebo. Tale scoperta sosterrebbe l'uso della memantina per il trattamento della perdita di memoria in questa popolazione, oltre a supportare più in generale l'ipotesi che l'iperattività del recettore NMDA sia un obiettivo appropriato per l'intervento.

Lo studio prenderà in esame due obiettivi specifici secondari:

Obiettivo 2: Selettività della risposta. Proponiamo che il beneficio postulato della memantina sia specifico della memoria verbale nei soggetti con crisi del lobo temporale sinistro e della memoria visuospaziale nei soggetti con crisi del lobo temporale destro, piuttosto che rappresentare un miglioramento complessivo della funzione cognitiva. Non ci aspettiamo alcun miglioramento su altri compiti cognitivi nei gruppi memantina o placebo, con misure che includono Digit Span (per attenzione sostenuta, estensione immediata), Spatial Span (per memoria di lavoro visuospaziale e durata), Block Design (per costruzione visuospaziale), Test di fluidità verbale, fluidità del disegno e interferenza con le parole di colore Stroop (per la funzione esecutiva). Ciò darebbe supporto all'ipotesi che il blocco dell'iperattività del recettore NMDA nell'ippocampo porterebbe a prestazioni migliori nei compiti cognitivi che dipendono specificamente dall'integrità di quell'ippocampo, al contrario di un beneficio generale nella cognizione generale.

Obiettivo 3: Miglioramento della funzione di memoria auto-riferita. Valuteremo se i soggetti con epilessia da localizzazione e difficoltà di memoria hanno un miglioramento soggettivo della memoria con la somministrazione di memantina. Ci aspettiamo un miglioramento della funzione di memoria auto-valutata sulla qualità della vita nell'inventario dei pazienti con epilessia (QOLIE-89) con memantina, ma nessun cambiamento su questa scala con placebo. Questa misura serve a valutare l'ipotesi che il trattamento con memantina porti a un miglioramento clinicamente significativo.