Verbessert Memantine die Leistung von verbalen Gedächtnisaufgaben bei Patienten mit partieller Epilepsie und Gedächtnisstörungen?

Patienten mit Epilepsie zeigen häufig subtile kognitive Schwierigkeiten bei ansonsten normaler Intelligenz. Personen mit Anfällen im linken Temporallappen haben oft besondere Defizite im verbalen Gedächtnis (Blum 2001). Diese Gedächtnisschwierigkeiten können für die Patienten der belastendste Aspekt der Epilepsie sein.

Leider sind die Behandlungsmöglichkeiten für Gedächtnisstörungen begrenzt. Kognitive Therapie zum Beispiel kann Patienten helfen, damit umzugehen, behandelt aber nicht den Gedächtnisverlust oder befasst sich mit dem zugrunde liegenden pathologischen Prozess. Zwei Studien untersuchten die pharmakologische Behandlung von Gedächtnisstörungen bei Patienten mit Epilepsie unter Verwendung von Donepezil (Aricept), jedoch mit widersprüchlichen Ergebnissen und fragwürdigem Nutzen. Eine Pilotstudie von Fisher et al. (2001) zeigten einige vielversprechende Ergebnisse für die Verwendung des Medikaments. Die Studie ergab im Vergleich zu einem Ausgangswert vor der Behandlung eine verbesserte Sofortabruf- und konsistente Langzeitabrufpunktzahl beim Buschke Selective Reminding Test nach drei Monaten offener Behandlung. Eine neuere randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Crossover-Studie mit Donepezil zeigte jedoch keine Wirkung auf das Gedächtnis, gemessen durch verzögertes Abrufen im Hopkins-Verbal-Learning-Test (Hamberger et al. 2007).

Die Anwendung von Donepezil, einem Acetylcholinesterase-Hemmer, kann bei dieser Patientengruppe das Risiko einer Anfallsverschlimmerung bergen. Fischeret al. (2001) berichteten über einen signifikanten Anstieg der Häufigkeit generalisierter tonisch-klonischer Anfälle während der Behandlung mit Donepezil. Auch in Tiermodellen wurde gezeigt, dass cholinerge Wirkstoffe Krampfanfälle verursachen (Turski et al. 1989). Angesichts von Einzelfallberichten über Krampfanfälle im Zusammenhang mit der Anwendung von Donepezil gab der Hersteller einen Hinweis heraus, der vor einem möglichen Zusammenhang warnte, obwohl die Daten nicht ausreichten, um eine Kausalität festzustellen. Während in der Studie von Hamberger et al. keine Zunahme der Anfälle festgestellt wurde. (2007) Studie bleibt die Anfallsexazerbation ein Problem bei der Anwendung dieses Medikaments bei Patienten mit Epilepsie.

Der Mechanismus für die postulierte Wirkung von Donepezil ist unklar. Die cholinerge Übertragung wurde traditionell nicht als Beitrag zur Hippocampus-Pathologie angesehen. Es wird angenommen, dass Exzitotoxizität, vermittelt durch Glutamat, das auf NMDA-Rezeptoren im Hippocampus einwirkt, Hippocampus-Sklerose verursacht. Dieser Prozess führt zu weiteren Anfällen und Gedächtnisstörungen. Die Veränderung dieses exzitotoxischen Weges wäre ein neuer und möglicherweise sichererer und wirksamerer Ansatz zur Behandlung von Gedächtnisverlust.

Die mögliche Wirkung einer Intervention auf der Ebene der Exzitotoxizität wird durch Tierversuchsdaten gestützt. Solche Studien zeigen, dass induzierte Anfälle in einem Rattenmodell für Epilepsie zu Leistungseinbußen bei einer räumlichen Gedächtnisaufgabe, dem Morris-Wasserlabyrinth, führen. Diese Gedächtnisstörung kann jedoch durch NMDA-Antagonisten, wie MK-801, gemildert werden, die vor der Anfallsinduktion verabreicht werden. Das zugrunde liegende Konzept ist, dass NMDA-Rezeptorantagonisten den Weg der Exzitotoxizität blockieren würden, der zu Verletzungen des Hippocampus und Gedächtnisverlust führt (Kelsey et al. 2000).

Ein NMDA-Antagonist, Memantin (Namenda), wird Menschen zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit verschrieben (Tariot et al. 2004, Reisberg et al. 2003, 2006). Patienten mit Alzheimer-Krankheit haben durch die Verwendung des Medikaments signifikante kognitive Verbesserungen erzielt, gemessen an der Severe Impairment Battery. Der Zeitverlauf des Nutzens ist weniger klar, wobei einige Studien eine anhaltende Verbesserung (Tariot et al. 2004) und andere einen eher vorübergehenden Nutzen in den ersten Behandlungswochen zeigen (Reisberg et al. 2003).

Es ist jedoch nicht bekannt, ob ein NMDA-Antagonist wie Memantin bei Menschen mit Gedächtnisstörungen und Krampfanfällen von Nutzen wäre. Die vorgeschlagene Studie testet die Hypothese, dass die Behandlung mit Memantin die Testleistung des verbalen Gedächtnisses bei Patienten mit lokalisationsbedingter Epilepsie verbessern würde. Wenn dies von Vorteil ist, würde dies eine dringend benötigte Behandlungsoption darstellen.

Die Studie wird das primäre spezifische Ziel untersuchen:

Ziel 1: Verbesserung der Gedächtnistestleistung. Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit von Memantin zur Behandlung von Störungen des verbalen Gedächtnisses bei Patienten mit Epilepsie des linken Temporallappens. Wir erwarten, dass sich die Leistung der verbalen Gedächtnisaufgabe, gemessen mit dem Buschke Selective Reminding Test (SRT), bei denjenigen verbessert, die Memantin einnehmen, aber nicht, wenn sie ein Placebo einnehmen. Ein solches Ergebnis würde die Verwendung von Memantin zur Behandlung von Gedächtnisverlust in dieser Population unterstützen, sowie allgemeiner die Hypothese unterstützen, dass die NMDA-Rezeptor-Hyperaktivität ein geeignetes Ziel für eine Intervention ist.

Die Studie wird zwei sekundäre spezifische Ziele untersuchen:

Ziel 2: Selektivität der Reaktion. Wir schlagen vor, dass der postulierte Nutzen von Memantin spezifisch für das verbale Gedächtnis bei Patienten mit Anfällen im linken Temporallappen und für das visuell-räumliche Gedächtnis bei Patienten mit Anfällen im rechten Temporallappen ist, anstatt eine allgemeine Verbesserung der kognitiven Funktion darzustellen. Wir erwarten keine Verbesserung bei anderen kognitiven Aufgaben, weder in der Memantin- noch in der Placebo-Gruppe, mit Maßnahmen wie der Ziffernspanne (für anhaltende Aufmerksamkeit, unmittelbare Spanne), der räumlichen Spanne (für das visuell-räumliche Arbeitsgedächtnis und die Spanne), dem Block-Design (für die visuell-räumliche Konstruktion), Tests für Sprachflüssigkeit, Designflüssigkeit und Stroop-Farbwortinterferenz (für exekutive Funktionen). Dies würde die Hypothese stützen, dass die Blockade der NMDA-Rezeptor-Hyperaktivität im Hippocampus zu einer verbesserten Leistung bei kognitiven Aufgaben führen würde, die spezifisch von der Integrität dieses Hippocampus abhängen, im Gegensatz zu einem allgemeinen Vorteil bei der Gesamtkognition.

Ziel 3: Verbesserung der selbstberichteten Gedächtnisfunktion. Wir werden bewerten, ob Patienten mit lokalisationsbedingter Epilepsie und Gedächtnisschwierigkeiten eine subjektive Verbesserung des Gedächtnisses durch die Verabreichung von Memantin haben. Wir erwarten eine Verbesserung der selbstbewerteten Gedächtnisfunktion im Quality of Life in Epilepsy Patient Inventory (QOLIE-89) mit Memantin, aber keine Veränderung auf dieser Skala mit Placebo. Diese Maßnahme dient der Überprüfung der Hypothese, dass eine Behandlung mit Memantin zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung führt.