La mémantine améliore-t-elle la performance des tâches de mémoire verbale chez les sujets atteints d'épilepsie partielle et de troubles de la mémoire ?

Les patients épileptiques présentent fréquemment des difficultés cognitives subtiles dans le cadre d'une intelligence par ailleurs normale. Ceux qui ont des crises du lobe temporal gauche ont souvent des déficits particuliers de la mémoire verbale (Blum 2001). Ces difficultés de mémoire peuvent être l'aspect le plus pénible de l'épilepsie pour les patients.

Malheureusement, les options de traitement pour le dysfonctionnement de la mémoire sont limitées. La thérapie cognitive, par exemple, peut aider les patients à faire face, mais ne traite pas la perte de mémoire ni ne s'attaque au processus pathologique sous-jacent. Deux études ont examiné la prise en charge pharmacologique du dysfonctionnement de la mémoire chez les patients épileptiques utilisant le donépézil (Aricept), mais avec des résultats incohérents et des avantages discutables. Une étude pilote de Fisher et al. (2001) ont montré une certaine promesse pour l'utilisation du médicament. L'étude a révélé une amélioration du rappel immédiat et des scores de récupération à long terme cohérents sur le test de rappel sélectif de Buschke après trois mois de traitement en ouvert par rapport à une ligne de base avant le traitement. Un essai croisé randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo plus récent sur le donépézil n'a cependant montré aucun effet sur la mémoire, telle que mesurée par le rappel différé sur le test d'apprentissage verbal de Hopkins (Hamberger et al. 2007).

L'utilisation du donépézil, un inhibiteur de l'acétylcholinestérase, peut présenter un risque d'exacerbation des crises dans cette population. Fisher et al. (2001) ont rapporté une augmentation significative de la fréquence des crises généralisées tonico-cloniques pendant le traitement par le donépézil. Il a également été démontré que les agents cholinergiques provoquent des convulsions chez des modèles animaux (Turski et al. 1989). Compte tenu des rapports de cas isolés de crises associées à l'utilisation du donépézil, le fabricant a publié une note d'avertissement avertissant d'une relation possible, bien que les données aient été insuffisantes pour établir la causalité. Alors qu'une augmentation des saisies n'a pas été notée dans l'étude de Hamberger et al. (2007), l'exacerbation des crises reste une préoccupation concernant l'utilisation de ce médicament chez les patients épileptiques.

Le mécanisme de l'effet postulé du donépézil n'est pas clair. La transmission cholinergique n'a pas été traditionnellement considérée comme un contributeur à la pathologie hippocampique. On pense que l'excitotoxicité, médiée par le glutamate agissant sur les récepteurs NMDA dans l'hippocampe, provoque la sclérose hippocampique. Ce processus conduit à d'autres crises et à un dysfonctionnement de la mémoire. L'altération de cette voie excitotoxique serait une nouvelle approche, potentiellement plus sûre et plus efficace, du traitement de la perte de mémoire.

L'effet possible de l'intervention au niveau de l'excitotoxicité est étayé par des données animales. De telles études démontrent que les crises induites dans un modèle d'épilepsie chez le rat entraîneront une diminution de la performance d'une tâche de mémoire spatiale, le labyrinthe aquatique de Morris. Ce dysfonctionnement de la mémoire, cependant, peut être atténué par des antagonistes du NMDA, tels que le MK-801, administrés avant l'induction des crises. Le concept sous-jacent est que les antagonistes des récepteurs NMDA bloqueraient la voie d'excitotoxicité qui conduit à des lésions hippocampiques et à une perte de mémoire (Kelsey et al. 2000).

Un antagoniste du NMDA, la mémantine (Namenda), est prescrit chez l'homme pour le traitement de la maladie d'Alzheimer modérée à sévère (Tariot et al. 2004, Reisberg et al. 2003, 2006). Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont obtenu des améliorations cognitives significatives avec l'utilisation du médicament, tel que mesuré par la Severe Impairment Battery. L'évolution temporelle des bénéfices est moins claire, certaines études démontrant une amélioration soutenue (Tariot et al. 2004) et d'autres montrant des bénéfices plus transitoires au cours des premières semaines de traitement (Reisberg et al. 2003).

Cependant, on ne sait pas si un antagoniste du NMDA tel que la mémantine serait bénéfique chez les humains souffrant de troubles de la mémoire et de convulsions. L'étude proposée teste l'hypothèse selon laquelle le traitement à la mémantine améliorerait les performances des tests de mémoire verbale chez les patients atteints d'épilepsie liée à la localisation. Si cela est bénéfique, cela fournirait une option de traitement indispensable.

L'étude examinera l'objectif spécifique principal :

Objectif 1 : Amélioration des performances des tests de mémoire. L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'efficacité de la mémantine pour le traitement du dysfonctionnement de la mémoire verbale chez les sujets atteints d'épilepsie du lobe temporal gauche. Nous nous attendons à ce que les performances des tâches de mémoire verbale, telles que mesurées par le test de rappel sélectif de Buschke (SRT), s'améliorent chez ceux qui prennent de la mémantine, mais pas lorsqu'ils prennent un placebo. Une telle découverte soutiendrait l'utilisation de la mémantine pour le traitement de la perte de mémoire dans cette population, ainsi que plus généralement l'hypothèse selon laquelle l'hyperactivité des récepteurs NMDA est une cible appropriée pour l'intervention.

L'étude examinera deux objectifs spécifiques secondaires :

Objectif 2 : Sélectivité de la réponse. Nous proposons que le bénéfice postulé de la mémantine est spécifique à la mémoire verbale chez les sujets souffrant de crises du lobe temporal gauche et à la mémoire visuospatiale chez les sujets souffrant de crises du lobe temporal droit, plutôt que de représenter une amélioration globale de la fonction cognitive. Nous n'attendons aucune amélioration des autres tâches cognitives dans les groupes mémantine ou placebo, avec des mesures telles que Digit Span (pour l'attention soutenue, durée immédiate), Spatial Span (pour la mémoire de travail visuospatiale et la durée), Block Design (pour la construction visuospatiale), Tests de fluidité verbale, de fluidité de conception et d'interférence de mots de couleur Stroop (pour les fonctions exécutives). Cela appuierait l'hypothèse selon laquelle le blocage de l'hyperactivité des récepteurs NMDA dans l'hippocampe conduirait à une amélioration des performances sur les tâches cognitives qui dépendent spécifiquement de l'intégrité de cet hippocampe, par opposition à un bénéfice général de la cognition globale.

Objectif 3 : Amélioration de la fonction de mémoire autodéclarée. Nous évaluerons si les sujets souffrant d'épilepsie liée à la localisation et de troubles de la mémoire ont une amélioration subjective de la mémoire avec l'administration de mémantine. Nous prévoyons une amélioration de la fonction de mémoire auto-évaluée sur l'inventaire des patients épileptiques de la qualité de vie (QOLIE-89) avec la mémantine, mais aucun changement sur cette échelle avec le placebo. Cette mesure sert à évaluer l'hypothèse selon laquelle le traitement à la mémantine entraîne une amélioration cliniquement significative.