Улучшает ли мемантин выполнение заданий на вербальную память у пациентов с парциальной эпилепсией и нарушением памяти?

Пациенты с эпилепсией часто демонстрируют тонкие когнитивные трудности на фоне нормального интеллекта. У пациентов с припадками левой височной доли часто наблюдается особый дефицит вербальной памяти (Blum 2001). Эти трудности с памятью могут быть наиболее неприятным аспектом эпилепсии для пациентов.

К сожалению, возможности лечения нарушений памяти ограничены. Когнитивная терапия, например, может помочь пациентам справиться с ситуацией, но не лечит потерю памяти и не воздействует на основной патологический процесс. В двух исследованиях изучалось фармакологическое лечение нарушений памяти у пациентов с эпилепсией с помощью донепезила (Арисепт), но результаты были противоречивыми, а польза сомнительной. Пилотное исследование Fisher et al. (2001) показали некоторые перспективы использования препарата. Исследование показало улучшение немедленного припоминания и стабильные долгосрочные оценки по тесту селективного напоминания Бушке после трех месяцев открытого лечения по сравнению с исходным уровнем до лечения. Однако более недавнее рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование донепезила не показало влияния на память, измеренную по отсроченной памяти в тесте вербального обучения Хопкинса (Hamberger et al., 2007).

Использование донепезила, ингибитора ацетилхолинэстеразы, может представлять риск обострения судорог в этой популяции. Фишер и др. (2001) сообщили о значительном увеличении частоты генерализованных тонико-клонических припадков во время лечения донепезилом. Было показано, что холинергические агенты также вызывают судороги на животных моделях (Turski et al., 1989). Учитывая отдельные сообщения о судорогах, связанных с применением донепезила, производитель выпустил предупреждение о возможной связи, хотя данных было недостаточно для установления причинно-следственной связи. В то время как в исследовании Hamberger et al. не было отмечено увеличения количества приступов. (2007), обострение судорог остается проблемой в отношении использования этого препарата у пациентов с эпилепсией.

Механизм постулируемого эффекта донепезила неясен. Холинергическая передача традиционно не рассматривалась как фактор патологии гиппокампа. Считается, что эксайтотоксичность, опосредованная действием глутамата на рецепторы NMDA в гиппокампе, вызывает склероз гиппокампа. Этот процесс приводит к дальнейшим судорогам и нарушению памяти. Изменение этого эксайтотоксического пути могло бы стать новым и потенциально более безопасным и эффективным подходом к лечению потери памяти.

Возможный эффект вмешательства на уровне эксайтотоксичности подтверждается данными о животных. Такие исследования показывают, что индуцированные судороги в крысиной модели эпилепсии приводят к ухудшению выполнения задачи пространственной памяти, водного лабиринта Морриса. Эта дисфункция памяти, однако, может быть смягчена антагонистами NMDA, такими как MK-801, вводимыми до индукции судорог. Основная концепция заключается в том, что антагонисты рецепторов NMDA могут блокировать путь эксайтотоксичности, который приводит к повреждению гиппокампа и потере памяти (Kelsey et al. 2000).

Антагонист NMDA, мемантин (Namenda), назначается людям для лечения болезни Альцгеймера средней и тяжелой степени (Tariot et al. 2004, Reisberg et al. 2003, 2006). Пациенты с болезнью Альцгеймера достигли значительных когнитивных улучшений при использовании препарата, что измеряется батареей тяжелых нарушений. Динамика положительного эффекта менее ясна: в некоторых исследованиях показано устойчивое улучшение (Tariot et al., 2004), а в других – более преходящие положительные эффекты в течение первых нескольких недель лечения (Reisberg et al., 2003).

Однако неизвестно, будет ли антагонист NMDA, такой как мемантин, полезен для людей с нарушением памяти и судорогами. Предлагаемое исследование проверяет гипотезу о том, что лечение мемантином улучшит показатели вербальной памяти у пациентов с локализованной эпилепсией. Если это принесет пользу, это обеспечит столь необходимый вариант лечения.

В исследовании будут рассмотрены основные конкретные цели:

Цель 1: Улучшение производительности теста памяти. Основная цель этого исследования — оценить эффективность мемантина для лечения дисфункции вербальной памяти у пациентов с эпилепсией левой височной доли. Мы ожидаем, что выполнение задач на вербальную память, измеренное с помощью теста избирательного напоминания Бушке (SRT), улучшится у тех, кто принимает мемантин, но не у тех, кто принимает плацебо. Такой вывод будет поддерживать использование мемантина для лечения потери памяти в этой популяции, а также в более общем плане поддерживает гипотезу о том, что гиперактивность рецептора NMDA является подходящей мишенью для вмешательства.

В исследовании будут рассмотрены две вторичные конкретные цели:

Цель 2: Избирательность ответа. Мы предполагаем, что постулируемая польза мемантина специфична для вербальной памяти у субъектов с приступами левой височной доли и зрительно-пространственной памяти у субъектов с приступами правой височной доли, а не представляет собой общее улучшение когнитивной функции. Мы не ожидаем улучшения других когнитивных задач ни в группе мемантина, ни в группе плацебо, с такими показателями, как числовой охват (для устойчивого внимания, немедленный охват), пространственный охват (для зрительно-пространственной рабочей памяти и объема), блочный дизайн (для зрительно-пространственного построения), Тесты на вербальную беглость, беглость дизайна и цветовую интерференцию слов Струпа (для исполнительной функции). Это подкрепляет гипотезу о том, что блокада гиперактивности рецепторов NMDA в гиппокампе приведет к улучшению выполнения когнитивных задач, которые конкретно зависят от целостности этого гиппокампа, в отличие от общего улучшения общего познания.

Цель 3: Улучшение самоотчетной функции памяти. Мы оценим, имеют ли субъекты с локализованной эпилепсией и проблемами с памятью субъективное улучшение памяти при введении мемантина. Мы ожидаем улучшения самооценки функции памяти по шкале качества жизни пациентов с эпилепсией (QOLIE-89) при приеме мемантина, но никаких изменений по этой шкале при приеме плацебо. Эта мера служит для оценки гипотезы о том, что лечение мемантином приводит к клинически значимому улучшению.