Forbedrer Memantine verbal hukommelsesoppgaveytelse hos personer med delvis epilepsi og hukommelsessvikt?

Pasienter med epilepsi viser ofte subtile kognitive vansker når det gjelder ellers normal intelligens. De med anfall i venstre temporallapp har ofte spesielle mangler i verbal hukommelse (Blum 2001). Disse hukommelsesvanskene kan være det mest plagsomme aspektet ved epilepsi for pasientene.

Dessverre er behandlingsmuligheter for hukommelsessvikt begrenset. Kognitiv terapi, for eksempel, kan hjelpe pasienter til å mestre, men behandler ikke hukommelsestapet eller adresserer den underliggende patologiske prosessen. To studier undersøkte farmakologisk behandling av hukommelsesdysfunksjon hos pasienter med epilepsi ved bruk av donepezil (Aricept), men med inkonsekvente resultater og tvilsom fordel. En pilotstudie av Fisher et al. (2001) viste noe løfte for bruk av stoffet. Studien fant forbedret umiddelbar tilbakekalling og konsistente langsiktige gjenfinningsscore på Buschke Selective Reminding Test etter tre måneder med åpen behandling sammenlignet med en baseline før behandling. En nyere randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert cross-over-studie av donepezil viste imidlertid ingen effekt på hukommelsen målt ved forsinket tilbakekalling på Hopkins Verbal Learning Test (Hamberger et al. 2007).

Bruk av donepezil, en acetylkolinesterasehemmer, kan utgjøre en risiko for anfallsforverring i denne populasjonen. Fisher et al. (2001) rapporterte en signifikant økning i frekvensen av generaliserte tonisk-kloniske anfall under donepezilbehandling. Kolinerge midler har vist seg å forårsake anfall også i dyremodeller (Turski et al. 1989). Gitt isolerte kasusrapporter om anfall assosiert med donepezil-bruk, utstedte produsenten et rådgivende notat som advarte om en mulig sammenheng, selv om data har vært utilstrekkelige til å fastslå årsakssammenheng. Mens en økning i beslag ikke ble notert i Hamberger et al. (2007) studie, er anfallsforverring fortsatt en bekymring angående bruken av dette stoffet hos pasienter med epilepsi.

Mekanismen for den postulerte effekten av donepezil er uklar. Kolinerg overføring har ikke tradisjonelt blitt sett på som en bidragsyter til hippocampus patologi. Det antas at eksitotoksisitet, mediert av glutamat som virker på NMDA-reseptorer i hippocampus, forårsaker hippocampus sklerose. Denne prosessen fører til ytterligere anfall og hukommelsessvikt. Endring av denne eksitotoksiske veien ville være en ny, og potensielt tryggere og mer effektiv, tilnærming til behandling av hukommelsestap.

Den mulige effekten av intervensjon på eksitotoksisitetsnivå støttes av dyredata. Slike studier viser at induserte anfall i en rottemodell av epilepsi vil føre til reduksjoner i utførelsen av en romlig hukommelsesoppgave, Morris vannlabyrint. Denne minnedysfunksjonen kan imidlertid dempes av NMDA-antagonister, slik som MK-801, administrert før anfallsinduksjon. Det underliggende konseptet er at NMDA-reseptorantagonister vil blokkere veien for eksitotoksisitet som fører til hippocampusskade og hukommelsestap (Kelsey et al. 2000).

En NMDA-antagonist, memantin (Namenda), foreskrives til mennesker for behandling av moderat til alvorlig Alzheimers sykdom (Tariot et al. 2004, Reisberg et al. 2003, 2006). Pasienter med Alzheimers sykdom har oppnådd betydelige kognitive forbedringer ved bruk av stoffet, målt ved Severe Impairment Battery. Tidsforløpet for fordelene er mindre klart, med noen studier som viser vedvarende forbedring (Tariot et al. 2004) og andre viser mer forbigående fordeler i løpet av de første ukene av behandlingen (Reisberg et al. 2003).

Det er imidlertid ukjent om en NMDA-antagonist som memantin vil være til nytte hos mennesker med hukommelsessvikt og anfall. Den foreslåtte studien tester hypotesen om at behandling med memantin vil forbedre ytelsen til verbal hukommelsestest hos pasienter med lokaliseringsrelatert epilepsi. Hvis det er gunstig, vil dette gi et sårt tiltrengt behandlingsalternativ.

Studien vil undersøke det primære spesifikke målet:

Mål 1: Forbedring i minnetestytelse. Hovedmålet med denne studien er å evaluere effekten av memantin for behandling av verbal hukommelsesdysfunksjon hos personer med epilepsi i venstre temporallapp. Vi forventer at verbal minneoppgaveytelse, målt ved Buschke Selective Reminding Test (SRT), vil forbedres hos de som tar memantin, men ikke mens de tar placebo. Et slikt funn vil støtte bruken av memantin for behandling av hukommelsestap i denne populasjonen, samt mer generelt støtte hypotesen om at NMDA-reseptorhyperaktivitet er et passende mål for intervensjon.

Studien vil undersøke to sekundære spesifikke mål:

Mål 2: Selektivitet av respons. Vi foreslår at den postulerte fordelen med memantin er spesifikk for verbal hukommelse hos personer med venstre tinninglapp anfall, og visuospatial hukommelse hos personer med høyre tinninglapp anfall, i stedet for å representere en generell forbedring i kognitiv funksjon. Vi forventer ingen forbedring av andre kognitive oppgaver i verken memantin- eller placebogruppene, med tiltak inkludert sifferspenn (for vedvarende oppmerksomhet, umiddelbar spenn), romlig spenn (for visuospatialt arbeidsminne og spenn), blokkdesign (for visuospatial konstruksjon), Verbal Fluency, Design Fluency og Stroop Color Word Interference (for utøvende funksjon) tester. Dette vil gi støtte til hypotesen om at blokkering av NMDA-reseptorhyperaktivitet i hippocampus vil føre til forbedret ytelse på kognitive oppgaver som spesifikt avhenger av integriteten til den hippocampus, i motsetning til en generell fordel i generell kognisjon.

Mål 3: Forbedring av selvrapportert minnefunksjon. Vi vil vurdere om forsøkspersoner med lokaliseringsrelatert epilepsi og hukommelsesvansker har subjektiv forbedring i hukommelsen ved administrering av memantin. Vi forventer forbedring av selvvurdert hukommelsesfunksjon på livskvaliteten i epilepsipasientinventar (QOLIE-89) med memantin, men ingen endring på denne skalaen med placebo. Dette tiltaket tjener til å evaluere hypotesen om at memantinbehandling fører til klinisk meningsfull forbedring.