Förbättrar memantin det verbala minnesuppdraget hos personer med partiell epilepsi och minnesdysfunktion?

Patienter med epilepsi uppvisar ofta subtila kognitiva svårigheter vid en annars normal intelligens. De med anfall av vänster tinninglob har ofta särskilda brister i verbalt minne (Blum 2001). Dessa minnessvårigheter kan vara den mest plågsamma aspekten av epilepsi för patienterna.

Tyvärr är behandlingsmöjligheterna för minnesstörningar begränsade. Kognitiv terapi, till exempel, kan hjälpa patienter att klara sig, men behandlar inte minnesförlusten eller åtgärdar den underliggande patologiska processen. Två studier undersökte den farmakologiska hanteringen av minnesdysfunktion hos patienter med epilepsi med donepezil (Aricept), men med inkonsekventa resultat och tvivelaktiga fördelar. En pilotstudie av Fisher et al. (2001) visade något lovande för användningen av läkemedlet. Studien fann förbättrade omedelbara återkallelser och konsekventa poäng för långtidsåtervinning på Buschkes selektiva påminnelsetest efter tre månaders öppen behandling jämfört med en baslinje före behandlingen. En nyare randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad cross-over-studie av donepezil visade dock ingen effekt på minnet mätt med fördröjd återkallelse på Hopkins Verbal Learning Test (Hamberger et al. 2007).

Användning av donepezil, en acetylkolinesterashämmare, kan utgöra en risk för anfallsexacerbation hos denna population. Fisher et al. (2001) rapporterade en signifikant ökning av frekvensen av generaliserade tonisk-kloniska anfall under donepezilbehandling. Kolinerga medel har visat sig orsaka anfall även i djurmodeller (Turski et al. 1989). Med tanke på enstaka fallrapporter om anfall i samband med användning av donepezil, utfärdade tillverkaren ett råd som varnade för ett möjligt samband, även om data har varit otillräckliga för att fastställa orsakssamband. Medan en ökning av beslag inte noterades i Hamberger et al. (2007) studie, anfallsexacerbation är fortfarande ett problem när det gäller användningen av detta läkemedel hos patienter med epilepsi.

Mekanismen för den postulerade effekten av donepezil är oklar. Kolinerg överföring har inte traditionellt setts som en bidragande orsak till hippocampus patologi. Man tror att excitotoxicitet, förmedlad av glutamat som verkar på NMDA-receptorer i hippocampus, orsakar hippocampus skleros. Denna process leder till ytterligare anfall och minnesstörning. Ändring av denna excitotoxiska väg skulle vara en ny och potentiellt säkrare och effektivare metod för behandling av minnesförlust.

Den möjliga effekten av intervention på excitotoxicitetsnivå stöds av djurdata. Sådana studier visar att inducerade anfall i en råttmodell av epilepsi kommer att leda till försämringar i utförandet av en rumslig minnesuppgift, Morris vattenlabyrint. Denna minnesdysfunktion kan emellertid mildras av NMDA-antagonister, såsom MK-801, administrerade före anfallsinduktion. Det underliggande konceptet är att NMDA-receptorantagonister skulle blockera vägen för excitotoxicitet som leder till hippocampusskada och minnesförlust (Kelsey et al. 2000).

En NMDA-antagonist, memantin (Namenda), ordineras till människor för behandling av måttlig till svår Alzheimers sjukdom (Tariot et al. 2004, Reisberg et al. 2003, 2006). Patienter med Alzheimers sjukdom har uppnått betydande kognitiva förbättringar med användning av läkemedlet, mätt med Severe Impairment Battery. Tidsförloppet för nyttan är mindre tydligt, med vissa studier som visar varaktig förbättring (Tariot et al. 2004) och andra visar mer övergående fördelar under de första veckorna av behandlingen (Reisberg et al. 2003).

Det är dock okänt om en NMDA-antagonist som memantin skulle vara till nytta hos människor med minnesstörningar och anfall. Den föreslagna studien testar hypotesen att behandling med memantin skulle förbättra prestanda för verbala minnestest hos patienter med lokaliseringsrelaterad epilepsi. Om det är fördelaktigt, skulle detta ge ett välbehövligt behandlingsalternativ.

Studien kommer att undersöka det primära specifika syftet:

Mål 1: Förbättring av minnestestprestanda. Det primära syftet med denna studie är att utvärdera effekten av memantin för behandling av verbal minnesdysfunktion hos patienter med epilepsi i vänster temporallob. Vi förväntar oss att prestanda för verbala minnesuppgifter, mätt med Buschke Selective Reminding Test (SRT), kommer att förbättras hos dem som tar memantin, men inte när de tar placebo. Ett sådant fynd skulle stödja användningen av memantin för behandling av minnesförlust i denna population, såväl som mer allmänt stödja hypotesen att NMDA-receptorhyperaktivitet är ett lämpligt mål för intervention.

Studien kommer att undersöka två sekundära specifika mål:

Mål 2: Selektivitet av svar. Vi föreslår att den postulerade fördelen med memantin är specifik för verbalt minne hos patienter med anfall i vänster tinninglob, och visuospatialt minne hos patienter med anfall i höger tinninglob, snarare än att representera en övergripande förbättring av kognitiv funktion. Vi förväntar oss ingen förbättring av andra kognitiva uppgifter i varken memantin- eller placebogruppen, med åtgärder som inkluderar sifferspann (för ihållande uppmärksamhet, omedelbar span), Spatial Span (för visuospatialt arbetsminne och span), Block Design (för visuospatial konstruktion), Verbal Fluency, Design Fluency och Stroop Color Word Interference (för verkställande funktion) tester. Detta skulle ge stöd till hypotesen att blockad av NMDA-receptorhyperaktivitet i hippocampus skulle leda till förbättrad prestation på kognitiva uppgifter som beror specifikt på integriteten hos den hippocampus, i motsats till en allmän fördel i den totala kognitionen.

Mål 3: Förbättring av självrapporterad minnesfunktion. Vi kommer att utvärdera om försökspersoner med lokaliseringsrelaterad epilepsi och minnessvårigheter har subjektiv förbättring av minnet vid administrering av memantin. Vi förväntar oss förbättring av den självskattade minnesfunktionen på livskvaliteten vid epilepsipatientinventering (QOLIE-89) med memantin, men ingen förändring på denna skala med placebo. Denna åtgärd tjänar till att utvärdera hypotesen att memantinbehandling leder till kliniskt meningsfull förbättring.