Forbedrer Memantine verbal hukommelsesopgaveydelse hos personer med delvis epilepsi og hukommelsesdysfunktion?

Patienter med epilepsi udviser ofte subtile kognitive vanskeligheder i omgivelserne med ellers normal intelligens. Dem med anfald af venstre temporallap har ofte særlige underskud i verbal hukommelse (Blum 2001). Disse hukommelsesvanskeligheder kan være det mest belastende aspekt af epilepsi for patienterne.

Desværre er behandlingsmulighederne for hukommelsesdysfunktion begrænsede. Kognitiv terapi kan for eksempel hjælpe patienter til at klare sig, men behandler ikke hukommelsestabet eller adresserer den underliggende patologiske proces. To undersøgelser undersøgte den farmakologiske håndtering af hukommelsesdysfunktion hos patienter med epilepsi ved hjælp af donepezil (Aricept), men med inkonsistente resultater og tvivlsom fordel. En pilotundersøgelse af Fisher et al. (2001) viste et vist løfte om brugen af ​​stoffet. Undersøgelsen fandt forbedret øjeblikkelig tilbagekaldelse og konsistente langsigtede genfindingsscore på Buschke Selective Reminding Test efter tre måneders åben behandling sammenlignet med en før-behandlings baseline. Et nyere randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret cross-over forsøg med donepezil viste imidlertid ingen effekt på hukommelsen målt ved forsinket genkaldelse på Hopkins Verbal Learning Test (Hamberger et al. 2007).

Brug af donepezil, en acetylkolinesterasehæmmer, kan udgøre en risiko for forværring af anfald i denne population. Fisher et al. (2001) rapporterede en signifikant stigning i hyppigheden af ​​generaliserede tonisk-kloniske anfald under donepezilbehandling. Kolinerge midler har også vist sig at forårsage anfald i dyremodeller (Turski et al. 1989). På baggrund af isolerede tilfælde af anfald forbundet med brug af donepezil udstedte producenten en advarsel om en mulig sammenhæng, selvom data har været utilstrækkelige til at fastslå årsagssammenhæng. Mens en stigning i anfald ikke blev noteret i Hamberger et al. (2007) undersøgelse, er anfaldsforværring fortsat et problem med hensyn til brugen af ​​dette lægemiddel hos patienter med epilepsi.

Mekanismen for den postulerede virkning af donepezil er uklar. Kolinerg transmission er ikke traditionelt blevet betragtet som en bidragyder til hippocampus patologi. Det antages, at excitotoksicitet, medieret af glutamat, der virker på NMDA-receptorer i hippocampus, forårsager hippocampus sklerose. Denne proces fører til yderligere anfald og hukommelsesdysfunktion. Ændring af denne excitotoksiske vej ville være en ny og potentielt sikrere og mere effektiv tilgang til behandling af hukommelsestab.

Den mulige effekt af intervention på niveauet af excitotoksicitet understøttes af dyredata. Sådanne undersøgelser viser, at inducerede anfald i en rottemodel for epilepsi vil føre til fald i udførelsen af ​​en rumlig hukommelsesopgave, Morris-vandlabyrinten. Denne hukommelsesdysfunktion kan imidlertid mildnes af NMDA-antagonister, såsom MK-801, indgivet før anfaldsinduktion. Det underliggende koncept er, at NMDA-receptorantagonister vil blokere den vej af excitotoksicitet, der fører til hippocampusskade og hukommelsestab (Kelsey et al. 2000).

En NMDA-antagonist, memantin (Namenda), ordineres til mennesker til behandling af moderat til svær Alzheimers sygdom (Tariot et al. 2004, Reisberg et al. 2003, 2006). Patienter med Alzheimers sygdom har opnået betydelige kognitive forbedringer med brugen af ​​lægemidlet, målt ved Severe Impairment Battery. Tidsforløbet for fordele er mindre klart, hvor nogle undersøgelser viser vedvarende forbedring (Tariot et al. 2004) og andre viser mere forbigående fordele i løbet af de første adskillige ugers behandling (Reisberg et al. 2003).

Det er dog ukendt, om en NMDA-antagonist, såsom memantin, ville være til gavn for mennesker med hukommelsesdysfunktion og anfald. Den foreslåede undersøgelse tester hypotesen om, at behandling med memantin ville forbedre ydeevnen af ​​verbal hukommelsestest hos patienter med lokaliseringsrelateret epilepsi. Hvis det gavner, ville dette give en tiltrængt behandlingsmulighed.

Undersøgelsen vil undersøge det primære specifikke mål:

Mål 1: Forbedring af hukommelsestest ydeevne. Det primære formål med denne undersøgelse er at evaluere effekten af ​​memantin til behandling af verbal hukommelsesdysfunktion hos personer med venstre temporallaps epilepsi. Vi forventer, at ydeevnen af ​​verbal hukommelsesopgave, som målt ved Buschke Selective Reminding Test (SRT), vil forbedres hos dem, der tager memantin, men ikke mens de tager placebo. Et sådant fund ville understøtte brugen af ​​memantin til behandling af hukommelsestab i denne population, såvel som mere generelt understøtte hypotesen om, at NMDA-receptorhyperaktivitet er et passende mål for intervention.

Undersøgelsen vil undersøge to sekundære specifikke mål:

Mål 2: Selektivitet af respons. Vi foreslår, at den postulerede fordel ved memantin er specifik for verbal hukommelse hos personer med anfald af venstre tindingelap og visuospatial hukommelse hos personer med anfald af højre tindingelap, snarere end at repræsentere en generel forbedring af kognitiv funktion. Vi forventer ingen forbedring af andre kognitive opgaver i hverken memantin- eller placebo-grupperne, med foranstaltninger, herunder det cifferspænd (for vedvarende opmærksomhed, umiddelbar spændvidde), rumligt spænd (for visuospatial arbejdshukommelse og spændvidde), blokdesign (til visuospatial konstruktion), Verbal Fluency, Design Fluency og Stroop Color Word Interference (for udøvende funktion) tests. Dette ville støtte hypotesen om, at blokering af NMDA-receptorhyperaktivitet i hippocampus ville føre til forbedret ydeevne på kognitive opgaver, der specifikt afhænger af hippocampus' integritet, i modsætning til en generel fordel i den overordnede kognition.

Mål 3: Forbedring af selvrapporteret hukommelsesfunktion. Vi vil vurdere, om forsøgspersoner med lokaliseringsrelateret epilepsi og hukommelsesbesvær har subjektiv forbedring af hukommelsen ved administration af memantin. Vi forventer forbedring af selvvurderet hukommelsesfunktion på livskvaliteten i epilepsipatientbeholdningen (QOLIE-89) med memantin, men ingen ændring på denne skala med placebo. Denne foranstaltning tjener til at evaluere hypotesen om, at memantinbehandling fører til klinisk meningsfuld forbedring.