Czy memantyna poprawia wydajność zadań związanych z pamięcią werbalną u osób z częściową padaczką i zaburzeniami pamięci?

Pacjenci z padaczką często wykazują subtelne trudności poznawcze w warunkach skądinąd normalnej inteligencji. Osoby z napadami lewego płata skroniowego często mają szczególne deficyty w pamięci werbalnej (Blum 2001). Te trudności z pamięcią mogą być najbardziej niepokojącym aspektem padaczki dla pacjentów.

Niestety możliwości leczenia dysfunkcji pamięci są ograniczone. Na przykład terapia poznawcza może pomóc pacjentom radzić sobie, ale nie leczy utraty pamięci ani nie rozwiązuje podstawowego procesu patologicznego. W dwóch badaniach oceniano farmakologiczne leczenie zaburzeń pamięci u pacjentów z padaczką przy użyciu donepezilu (Aricept), ale z niespójnymi wynikami i wątpliwą korzyścią. Badanie pilotażowe przeprowadzone przez Fishera i in. (2001) wykazali pewną obietnicę użycia leku. Badanie wykazało poprawę natychmiastowego przypominania i spójne długoterminowe wyniki wyszukiwania w teście Buschke Selective Reminding Test po trzech miesiącach otwartego leczenia w porównaniu z wartością wyjściową przed leczeniem. Nowsza randomizowana, podwójnie ślepa, kontrolowana placebo krzyżowa próba donepezilu nie wykazała jednak wpływu na pamięć, co zmierzono na podstawie opóźnionego przypominania sobie w teście uczenia się werbalnego Hopkinsa (Hamberger i in. 2007).

Stosowanie donepezilu, inhibitora acetylocholinoesterazy, może stwarzać ryzyko zaostrzenia napadów padaczkowych w tej populacji. Fisher i in. (2001) opisali znaczny wzrost częstości uogólnionych napadów toniczno-klonicznych podczas leczenia donepezylem. Wykazano, że czynniki cholinergiczne powodują napady padaczkowe również w modelach zwierzęcych (Turski i wsp. 1989). Biorąc pod uwagę pojedyncze zgłoszenia przypadków napadów padaczkowych związanych ze stosowaniem donepezylu, producent wydał notę ​​informacyjną ostrzegającą o możliwym związku, chociaż dane były niewystarczające do ustalenia związku przyczynowego. Podczas gdy w badaniu Hamberger et al. (2007), zaostrzenie napadów pozostaje problemem w związku ze stosowaniem tego leku u pacjentów z padaczką.

Mechanizm postulowanego działania donepezilu jest niejasny. Transmisja cholinergiczna nie była tradycyjnie postrzegana jako przyczyna patologii hipokampa. Uważa się, że ekscytotoksyczność, w której pośredniczy glutaminian działający na receptory NMDA w hipokampie, powoduje stwardnienie hipokampa. Proces ten prowadzi do dalszych napadów i dysfunkcji pamięci. Zmiana tego ekscytotoksycznego szlaku byłaby nowym, potencjalnie bezpieczniejszym i skuteczniejszym podejściem do leczenia utraty pamięci.

Możliwy efekt interwencji na poziomie ekscytotoksyczności jest poparty danymi na zwierzętach. Takie badania pokazują, że indukowane napady w szczurzym modelu padaczki doprowadzą do spadku wydajności zadania pamięci przestrzennej, labiryntu wodnego Morrisa. Ta dysfunkcja pamięci może być jednak złagodzona przez antagonistów NMDA, takich jak MK-801, podawanych przed wywołaniem napadu. Podstawową koncepcją jest to, że antagoniści receptora NMDA blokowaliby ścieżkę ekscytotoksyczności, która prowadzi do uszkodzenia hipokampa i utraty pamięci (Kelsey i wsp. 2000).

Antagonista NMDA, memantyna (Namenda), jest przepisywany ludziom do leczenia umiarkowanej do ciężkiej choroby Alzheimera (Tariot i wsp. 2004, Reisberg i wsp. 2003, 2006). Pacjenci z chorobą Alzheimera osiągnęli znaczną poprawę funkcji poznawczych po zastosowaniu leku, mierzoną za pomocą baterii ciężkich upośledzeń. Przebieg korzyści w czasie jest mniej jasny, przy czym niektóre badania wykazują trwałą poprawę (Tariot i wsp. 2004), a inne wykazują bardziej przejściowe korzyści w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia (Reisberg i wsp. 2003).

Nie wiadomo jednak, czy antagonista NMDA, taki jak memantyna, byłby korzystny u ludzi z zaburzeniami pamięci i drgawkami. Proponowane badanie sprawdza hipotezę, że leczenie memantyną poprawi wyniki testów pamięci werbalnej u pacjentów z padaczką związaną z lokalizacją. Jeśli byłoby to korzystne, zapewniłoby to bardzo potrzebną opcję leczenia.

W badaniu zbadany zostanie główny cel szczegółowy:

Cel 1: Poprawa wydajności testów pamięci. Głównym celem pracy jest ocena skuteczności memantyny w leczeniu zaburzeń pamięci werbalnej u osób z padaczką lewego płata skroniowego. Oczekujemy, że wydajność zadania pamięci werbalnej, mierzona za pomocą testu Buschke Selective Reminding Test (SRT), poprawi się u osób przyjmujących memantynę, ale nie u osób przyjmujących placebo. Takie odkrycie potwierdzałoby zastosowanie memantyny w leczeniu utraty pamięci w tej populacji, a także bardziej ogólnie potwierdzałoby hipotezę, że nadaktywność receptora NMDA jest odpowiednim celem interwencji.

Badanie przeanalizuje dwa drugorzędne cele szczegółowe:

Cel 2: Selektywność odpowiedzi. Sugerujemy, że postulowana korzyść z memantyny jest specyficzna dla pamięci werbalnej u osób z napadami lewego płata skroniowego i pamięci wzrokowo-przestrzennej u osób z napadami prawego płata skroniowego, a nie stanowi ogólnej poprawy funkcji poznawczych. Nie spodziewamy się poprawy w zakresie innych zadań poznawczych ani w grupie otrzymującej memantynę, ani w grupie placebo, przy pomiarach obejmujących rozpiętość cyfr (dla ciągłej uwagi, natychmiastowej rozpiętości), rozpiętość przestrzenną (dla wzrokowo-przestrzennej pamięci roboczej i rozpiętości), projekt blokowy (dla konstrukcji wzrokowo-przestrzennej), Testy płynności werbalnej, płynności projektowania i interferencji kolorów Stroopa (dla funkcji wykonawczych). Potwierdzałoby to hipotezę, że blokada nadaktywności receptora NMDA w hipokampie doprowadziłaby do poprawy wydajności zadań poznawczych, które zależą konkretnie od integralności tego hipokampa, w przeciwieństwie do ogólnej korzyści w zakresie ogólnego poznania.

Cel 3: Poprawa funkcji pamięci samoopisowej. Ocenimy, czy osoby z padaczką związaną z lokalizacją i trudnościami z pamięcią mają subiektywną poprawę pamięci po podaniu memantyny. Spodziewamy się poprawy samooceny funkcji pamięci w kwestionariuszu Quality of Life in Epilepsy Patient Inventory (QOLIE-89) po zastosowaniu memantyny, ale braku zmiany w tej skali po placebo. Ta miara służy do oceny hipotezy, że leczenie memantyną prowadzi do znaczącej klinicznie poprawy.