Verbetert Memantine de uitvoering van verbale geheugentaken bij proefpersonen met gedeeltelijke epilepsie en geheugenstoornissen?

Patiënten met epilepsie vertonen vaak subtiele cognitieve problemen in de context van verder normale intelligentie. Degenen met aanvallen van de linker temporale kwab hebben vaak specifieke gebreken in het verbale geheugen (Blum 2001). Deze geheugenproblemen zijn misschien wel het meest verontrustende aspect van epilepsie voor de patiënten.

Helaas zijn de behandelingsopties voor geheugenstoornissen beperkt. Cognitieve therapie kan patiënten bijvoorbeeld helpen om ermee om te gaan, maar behandelt het geheugenverlies niet of pakt het onderliggende pathologische proces aan. Twee onderzoeken onderzochten de farmacologische behandeling van geheugenstoornissen bij patiënten met epilepsie die donepezil (Aricept) gebruikten, maar met inconsistente resultaten en een twijfelachtig voordeel. Een pilotstudie door Fisher et al. (2001) toonde enige belofte voor het gebruik van de drug. Uit de studie bleek dat de Buschke Selective Reminding Test na drie maanden open-label behandeling een verbeterde onmiddellijke herinnering en consistente langetermijnophaalscores vertoonde in vergelijking met een basislijn vóór de behandeling. Een recentere gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-over-studie met donepezil toonde echter geen effect op het geheugen, zoals gemeten aan de hand van vertraagde herinnering op de Hopkins Verbal Learning Test (Hamberger et al. 2007).

Het gebruik van donepezil, een acetylcholinesteraseremmer, kan bij deze populatie een risico op verergering van convulsies inhouden. Visser et al. (2001) rapporteerden een significante toename van de frequentie van gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen tijdens de behandeling met donepezil. Van cholinerge middelen is aangetoond dat ze ook in diermodellen toevallen veroorzaken (Turski et al. 1989). Gezien geïsoleerde casusrapporten van aanvallen die verband houden met het gebruik van donepezil, heeft de fabrikant een advies uitgebracht waarin hij waarschuwde voor een mogelijk verband, hoewel er onvoldoende gegevens waren om een ​​oorzakelijk verband vast te stellen. Hoewel een toename van aanvallen niet werd opgemerkt in de Hamberger et al. (2007) studie blijft exacerbatie van aanvallen een punt van zorg met betrekking tot het gebruik van dit geneesmiddel bij patiënten met epilepsie.

Het mechanisme voor het veronderstelde effect van donepezil is onduidelijk. Cholinerge transmissie wordt traditioneel niet gezien als een bijdrage aan hippocampale pathologie. Er wordt aangenomen dat excitotoxiciteit, gemedieerd door glutamaat dat inwerkt op NMDA-receptoren in de hippocampus, hippocampale sclerose veroorzaakt. Dit proces leidt tot verdere aanvallen en geheugenstoornissen. Wijziging van deze excitotoxische route zou een nieuwe en potentieel veiligere en effectievere benadering zijn voor de behandeling van geheugenverlies.

Het mogelijke effect van ingrijpen op het niveau van excitotoxiciteit wordt ondersteund door diergegevens. Dergelijke onderzoeken tonen aan dat geïnduceerde aanvallen in een rattenmodel van epilepsie zullen leiden tot een afname van de prestaties van een ruimtelijke geheugentaak, het Morris-waterdoolhof. Deze geheugendisfunctie kan echter worden verzacht door NMDA-antagonisten, zoals MK-801, die voorafgaand aan de inductie van aanvallen worden toegediend. Het onderliggende concept is dat NMDA-receptorantagonisten de weg van excitotoxiciteit zouden blokkeren die leidt tot beschadiging van de hippocampus en geheugenverlies (Kelsey et al. 2000).

Een NMDA-antagonist, memantine (Namenda), wordt bij mensen voorgeschreven voor de behandeling van matige tot ernstige ziekte van Alzheimer (Tariot et al. 2004, Reisberg et al. 2003, 2006). Patiënten met de ziekte van Alzheimer hebben aanzienlijke cognitieve verbeteringen bereikt met het gebruik van het medicijn, zoals gemeten door de Severe Impairment Battery. Het tijdsverloop van het voordeel is minder duidelijk, waarbij sommige onderzoeken aanhoudende verbetering aantonen (Tariot et al. 2004) en andere meer voorbijgaande voordelen laten zien gedurende de eerste paar weken van de behandeling (Reisberg et al. 2003).

Het is echter niet bekend of een NMDA-antagonist zoals memantine nuttig zou zijn bij mensen met geheugenstoornissen en epileptische aanvallen. De voorgestelde studie test de hypothese dat behandeling met memantine de verbale geheugentestprestaties zou verbeteren bij patiënten met lokalisatiegerelateerde epilepsie. Als dit gunstig is, zou dit een broodnodige behandelingsoptie bieden.

De studie zal het primaire specifieke doel onderzoeken:

Doel 1: Verbetering van de geheugentestprestaties. Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de werkzaamheid van memantine voor de behandeling van verbale geheugendisfunctie bij proefpersonen met epilepsie in de linker temporale kwab. We verwachten dat de prestatie van de verbale geheugentaak, zoals gemeten door de Buschke Selective Reminding Test (SRT), zal verbeteren bij degenen die memantine gebruiken, maar niet bij het gebruik van een placebo. Een dergelijke bevinding zou het gebruik van memantine voor de behandeling van geheugenverlies in deze populatie ondersteunen, evenals meer in het algemeen de hypothese ondersteunen dat hyperactiviteit van de NMDA-receptor een geschikt doelwit is voor interventie.

De studie zal twee secundaire specifieke doelen onderzoeken:

Doel 2: Selectiviteit van respons. We stellen voor dat het gepostuleerde voordeel van memantine specifiek is voor verbaal geheugen bij personen met aanvallen van de linker temporale kwab, en visueel-ruimtelijk geheugen bij personen met aanvallen van de rechter temporaalkwab, in plaats van een algehele verbetering van de cognitieve functie te vertegenwoordigen. We verwachten geen verbetering van andere cognitieve taken in zowel de memantine- als de placebogroep, met maatregelen zoals de Digit Span (voor aanhoudende aandacht, onmiddellijke spanwijdte), Spatial Span (voor visueel-ruimtelijk werkgeheugen en span), Block Design (voor visueel-ruimtelijke constructie), Verbal Fluency, Design Fluency en Stroop Color Word Interference (voor executieve functie) testen. Dit zou de hypothese ondersteunen dat blokkering van hyperactiviteit van de NMDA-receptor in de hippocampus zou leiden tot verbeterde prestaties bij cognitieve taken die specifiek afhangen van de integriteit van die hippocampus, in tegenstelling tot een algemeen voordeel in de algehele cognitie.

Doel 3: Verbetering van de zelfgerapporteerde geheugenfunctie. We zullen evalueren of proefpersonen met lokalisatiegerelateerde epilepsie en geheugenproblemen een subjectieve verbetering van het geheugen hebben met de toediening van memantine. We verwachten verbetering van de zelfgerapporteerde geheugenfunctie op de Quality of Life in Epilepsy Patient Inventory (QOLIE-89) met memantine, maar geen verandering op deze schaal met placebo. Deze maatstaf dient om de hypothese te evalueren dat behandeling met memantine tot klinisch relevante verbetering leidt.