ADRB2-geenin Gly16Arg-polymorfismin vaikutus astman hallintaan lapsilla, jotka saavat pitkävaikutteisia beeta-agonisteja

Astma on yleisin krooninen lapsuuden sairaus, jota sairastaa 6,2 miljoonaa 2–18-vuotiasta lasta, ja se on yleisin kroonisten sairauksien aiheuttamien koulupoissaolojen syy. Afroamerikkalaiset lapset joutuvat 3–4 kertaa todennäköisemmin sairaalahoitoon astman vuoksi ja 4–6 kertaa todennäköisemmin kuolevat tautiin verrattuna eurooppalaisiin amerikkalaisiin. Astman aiheuttama taloudellinen taakka tässä maassa on valtava, yli 16 miljardia dollaria vuonna 2004. Vaikka astmaan ei ole parannuskeinoa, saatavilla on useita lääkkeitä, joiden on osoitettu olevan yleisesti ottaen turvallisia ja tehokkaita oireiden hallinnassa. Beeta 2 -agonistit ovat yleisimmin käytettyjä astmalääkkeitä. Hengitettynä nämä lääkkeet rentouttavat soluja keuhkoissa, mikä helpottaa astmapotilaiden hengitystä. Käytössä on kahden tyyppisiä beeta-agonisteja: lyhytvaikutteiset beeta-agonistit (SABA) ja pitkävaikutteiset beeta-agonistit (LABA). SABA:ta, kuten albuterolia, käytetään helpottamaan rintakehän kiristämistä nopeasti, mikä auttaa potilaita hengittämään helpommin. Pitkävaikutteiset beetaagonistit (LABA) auttavat myös potilaita hengittämään helpommin ja pidempään. SABA:n käytön jatkamista (esimerkiksi albuterolin hengittäminen 3 tai 4 kertaa päivässä) ei suositella, ja LABA:n käytön jatkamista suositellaan vain, jos sitä käytetään yhdessä inhaloitavien kortikosteroidien (ICS) kanssa. ICS on yleisimmin käytetty astmassa käytettävä lääke, joka suojaa keuhkojen tulehdukselta. Viimeisten 50 vuoden aikana tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että SABA:n, LABA:n ja ICS+LABA:n yhdistelmän jatkuva käyttö voi pahentaa joidenkin potilaiden astmaa vähentämällä beeta-agonistien vaikutusta, lisäämällä astmakohtausten määrää ja heikentäen keuhkojen kykyä. työskennellä tehokkaasti ja kuolema. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat astman pahenemiseen jatkuvalla beeta-agonistikäytöllä henkilöillä, joilla on tietty genotyyppi. Genotyyppi viittaa proteiinin muotoon, jota kutsutaan beeta2-adrenergiseksi reseptoriksi (b2AR), keuhkoissa, johon beeta-agonistit vaikuttavat. Geneettisen koostumuksen erojen vuoksi b2AR:ia on erilaisia. Yhtä muotoa kutsutaan Arg16-genotyypiksi, toista muotoa kutsutaan Gly16-genotyypiksi. Gly16-genotyyppeihin verrattuna potilaat, joilla on Arg16-genotyyppi, näyttävät olevan alttiimpia astman pahenemiselle, joka on liitetty jatkuvaan SABA-, LABA- tai ICS+LABA-käyttöön. Suurin osa tutkimuksista genotyypin vaikutuksesta beeta-agonistien käyttöön liittyvään astman pahenemiseen on tehty aikuisilla. Pienen määrän tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että lapset ovat alttiimpia astman pahenemiselle kroonisen beeta-agonistikäytön seurauksena kuin aikuiset, ja että lapset, joilla on genotyyppi Arg16, ovat alttiimpia astmakohtauksille kuin lapset, joilla on Gly16-genotyyppi. Jotkut todisteet viittaavat siihen, että astmaa sairastavia lapsia ei pitäisi hoitaa ICS+LABA:lla, mutta vuodesta 2000 lähtien astmaa sairastavien lasten siirtyminen pelkästä ICS-hoidosta ICS+LABA-hoitoon on lisääntynyt merkittävästi. Ehdotetun tutkimuksen pääkysymys on: Aiheuttaako ICS+LABA-hoito verrattuna pelkkään ICS:ään astman pahenemista lapsilla, joilla on astman genotyyppi Arg16-homotsygootiksi, mutta ei Gly16-homotsygootiksi? Hankkeen erityistavoitteena on arvioida ICS+LABA:n turvallisuutta astmaa sairastavilla lapsilla genotyypin mukaan erotettuna. Astmalapset seulotaan, heidät hyväksytään ja heidän huoltajansa (esim. vanhemman) suostuvat. Syljestä otetaan näyte, josta kerätään geneettistä materiaalia (DNA) genotyypin määritystä varten. Yhteensä 90 eurooppalaista ja afroamerikkalaista lasta, 45 Arg16- ja 45 Gly16-genotyyppiä, hoidetaan 16 viikon ajan. Puolet jokaisesta genotyypistä määrätään satunnaisesti saamaan ICS:ää 16 viikon ajan, toinen puoli saa ICS+LABA:ta. 16 viikon lopussa ICS:llä aloittavat saavat sitten ICS+LABA:ta, kun taas ne, jotka saivat ICS+LABA:n ensin, saavat sitten yksin ICS:n. Ennen hoitoa ja kerran kuukaudessa hoidon aikana jokainen osallistuja käy klinikalla tekemässä testejä, joissa arvioidaan keuhkojen toimintaa, astman hallintaa, tulehduksen tasoa ja elämänlaatua. Tutkimuksemme tuloksilla odotetaan olevan suuri vaikutus siihen, miten astmaa sairastavia lapsia hoidetaan lääkkeillä. Jos tutkimuksemme tulokset osoittavat, että Arg16-genotyypeillä on pahempi astma, kun he käyttävät ICS+LABA:ta verrattuna pelkkään ICS:ään, päättelemme, että yhdistelmän turvallisuus lapsilla on kyseenalainen ja että sitä tulisi testata suuremmalla lapsijoukolla sen määrittämiseksi suosittua yhdistelmää tulisi käyttää astmaa sairastavilla lapsilla. Jos tulokset osoittavat, että kummankaan genotyypin yhdistelmä ei pahenna astmaa ICS-hoitoon verrattuna, päättelemme, että yhdistelmä on turvallinen käyttää lapsille vähintään 16 viikon ajan.