Wirkung des Gly16Arg-Polymorphismus im ADRB2-Gen auf die Asthmakontrolle bei Kindern, die lang wirkende Beta-Agonisten erhalten

Asthma ist die häufigste chronische Erkrankung im Kindesalter, von der 6,2 Millionen Kinder zwischen 2 und 18 Jahren betroffen sind, und die häufigste Ursache für Schulabsentismus aufgrund chronischer Erkrankungen. Afroamerikanische Kinder werden im Vergleich zu europäischen Amerikanern 3- bis 4-mal häufiger wegen Asthma ins Krankenhaus eingeliefert und sterben 4- bis 6-mal häufiger an der Krankheit. Die wirtschaftliche Belastung dieses Landes durch Asthma ist enorm und überstieg 2004 16 Milliarden Dollar. Obwohl es keine Heilung für Asthma gibt, sind mehrere Medikamente erhältlich, die sich als allgemein sicher und wirksam bei der Kontrolle der Symptome erwiesen haben. Beta-2-Agonisten sind die am häufigsten verwendeten Asthmamedikamente. Wenn diese Medikamente inhaliert werden, entspannen sie die Zellen in der Lunge, was Patienten mit Asthma das Atmen erleichtert. Zwei Arten von Beta-Agonisten, die verwendet werden, sind kurz wirkende Beta-Agonisten (SABA) und lang wirkende Beta-Agonisten (LABA). SABA wird wie Albuterol verwendet, um eine schnelle Linderung der Brustverengung zu bewirken, was den Patienten hilft, leichter zu atmen. Auch langwirksame Beta-Agonisten (LABA) helfen den Patienten, leichter und länger zu atmen. Die fortgesetzte Anwendung von SABA (z. B. Inhalieren von Albuterol 3- oder 4-mal täglich) wird nicht empfohlen, und die fortgesetzte Anwendung von LABA wird nur empfohlen, wenn es zusammen mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS) angewendet wird. ICS sind das am häufigsten verwendete Asthmamedikament, das vor Entzündungen in der Lunge schützt. Studien der letzten 50 Jahre deuten darauf hin, dass die fortgesetzte Anwendung von SABA, LABA und der Kombination von ICS+LABA Asthma bei einigen Patienten verschlimmern kann, indem sie die Wirkung der Beta-Agonisten verringert, die Rate von Asthmaanfällen erhöht und die Lungenfunktion verringert effizient zu arbeiten, und Tod. Jüngste Studien legen nahe, dass es bei Personen mit einem bestimmten Genotyp zu einer Verschlechterung des Asthmas durch die fortgesetzte Anwendung von Beta-Agonisten kommt. Der Genotyp bezieht sich auf die Form des Proteins, genannt beta2-adrenerger Rezeptor (b2AR), in der Lunge, auf das Beta-Agonisten wirken. Aufgrund genetischer Unterschiede gibt es unterschiedliche Formen des b2AR. Eine Form wird Arg16-Genotyp genannt, die andere Form wird Gly16-Genotyp genannt. Im Vergleich zu Gly16-Genotypen scheinen Patienten mit Asthma, das als Arg16 genotypisiert ist, anfälliger für eine Verschlechterung des Asthmas zu sein, die mit der fortgesetzten Anwendung von SABA, LABA oder ICS+LABA in Verbindung gebracht wurde. Die meisten Studien zum Einfluss des Genotyps auf die Verschlechterung des Asthmas im Zusammenhang mit der Anwendung von Beta-Agonisten wurden an Erwachsenen durchgeführt. Die Ergebnisse einer kleinen Anzahl von Studien deuten darauf hin, dass Kinder im Vergleich zu Erwachsenen anfälliger für eine Verschlechterung des Asthmas durch die chronische Anwendung von Beta-Agonisten sind und dass Kinder mit dem Arg16-Genotyp anfälliger für Asthmaanfälle sind als Kinder mit dem Gly16-Genotyp. Einige Hinweise deuten darauf hin, dass Kinder mit Asthma nicht mit ICS+LABA behandelt werden sollten, doch seit 2000 hat die Rate, mit der Kinder mit Asthma von einer ICS-Therapie allein auf ICS+LABA umgestellt werden, signifikant zugenommen. Die Hauptfrage der vorgeschlagenen Studie lautet: Verursacht die Behandlung mit ICS+LABA im Vergleich zu ICS allein eine Verschlechterung des Asthmas bei Kindern mit Asthma, das als Arg16-Homozygote, aber nicht als Gly16-Homozygote genotypisiert wurde? Das spezifische Ziel des Projekts ist die Bewertung der Sicherheit von ICS+LABA bei Kindern mit Asthma, getrennt nach Genotyp. Kinder mit Asthma werden untersucht, erhalten ihre Zustimmung und ihre Betreuer (z. B. Eltern) stimmen zu. Es wird eine Speichelprobe entnommen, aus der genetisches Material (DNA) zum Zweck der Genotypisierung entnommen wird. Insgesamt 90 europäische und afroamerikanische Kinder, 45 Arg16- und 45 Gly16-Genotypen, werden 16 Wochen lang behandelt. Die Hälfte jedes Genotyps wird nach dem Zufallsprinzip 16 Wochen lang nur mit ICS behandelt, die andere Hälfte erhält ICS+LABA. Am Ende der 16 Wochen erhalten diejenigen, die mit ICS beginnen, ICS+LABA, während diejenigen, die zuerst ICS+LABA erhalten haben, dann ICS allein einnehmen. Vor und einmal im Monat während der Behandlung besucht jeder Teilnehmer die Klinik, um sich Tests zu unterziehen, die die Lungenfunktion, die Asthmakontrolle, den Grad der Entzündung und die Lebensqualität beurteilen. Die Ergebnisse unserer Studie werden voraussichtlich einen großen Einfluss auf die Art und Weise haben, wie Kinder mit Asthma mit Medikamenten behandelt werden. Wenn die Ergebnisse unserer Studie zeigen, dass Arg16-Genotypen ein schlimmeres Asthma haben, wenn sie ICS+LABA im Vergleich zu ICS allein einnehmen, werden wir zu dem Schluss kommen, dass die Sicherheit der Kombination bei Kindern fraglich ist und an einer größeren Population von Kindern getestet werden sollte, um festzustellen, ob dies der Fall ist beliebte Kombination sollte bei Kindern mit Asthma verwendet werden. Wenn die Ergebnisse zeigen, dass die Kombination bei beiden Genotypen das Asthma im Vergleich zur ICS-Behandlung nicht verschlimmert, kommen wir zu dem Schluss, dass die Kombination bei Kindern sicher angewendet werden kann, zumindest für 16 Wochen.