Suun kautta otettavan LBH589:n tehon ja turvallisuuden arviointi aikuispotilailla, joilla on edennyt pehmytkudossarkooma esihoidon epäonnistumisen jälkeen (ESTIM-LBH)
tiistai 5. maaliskuuta 2013 päivittänyt: Centre Leon Berard
Suun kautta otettavan LBH589:n tehon ja turvallisuuden arviointi aikuispotilailla, joilla on pitkälle edennyt pehmytkudossarkooma esihoidon epäonnistumisen jälkeen: avoin, monikeskusvaiheen II tutkimus
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida LBH589 - Panobinostat®:n, voimakkaan HDACi:n, tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla on pitkälle edennyt STS ja jotka testaavat taudin etenemistä ensilinjan kemoterapian jälkeen tai sen aikana.
Rationaali perustuu deasetylaasi-inhibiittorin (DACi) aktiivisuuden havaintoihin useissa STS:n prekliinisissä malleissa, mukaan lukien synoviaalinen sarkooma ja Ewing-sarkooma.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Leikkausleikkauksesta ja sädehoidosta huolimatta noin 50 % potilaista, joita hoidetaan paikallisen STS:n vuoksi, kokee paikallisen tai etäisen uusiutumisen.
Toistuva STS: nykyiset terapeuttiset strategiat Vaikka jotkut potilaat voidaan pelastaa leikkauksella, doksorubisiiniin perustuvia hoito-ohjelmia käyttävä kemoterapia on useimmissa tapauksissa tarkoitettu potilaille, joilla on toistuva STS. Progression-free survival (PFS) on useimmissa tapauksissa alle tai yhtä suuri kuin 6 kuukautta. Suurin osa potilaista kuolee sairauteensa 12-15 kuukauden kuluessa edenneen taudin diagnoosista. Doksorubisiinia pidetään ensisijaisena hoidon standardina potilaille, joilla on paikallisesti edennyt ei-leikkauskelvoton tai metastaattinen STS. Kuitenkin vain 15-25 % näistä potilaista osoittaa objektiivista vastetta tämän kemoterapian jälkeen, kun taas 30-35 % kokee taudin nopeaa etenemistä. Doksorubisiiniin perustuvat yhdistelmät ovat johtaneet epäjohdonmukaiseen vasteen nousuun, mutta ei eloonjäämisetua yksittäiseen doksorubisiiniin verrattuna. Doksorubisiiniin perustuvien hoito-ohjelmien epäonnistumisen jälkeen useimmat aineet, mukaan lukien muut STS:n hoitoon hyväksytyt aineet, kuten dakarbatsiini, ifosfamidi ja trabektediini, ovat osoittaneet erittäin alhaisia vasteprosentteja ja lyhyttä PFS:ää. Ainoa hyväksytty lääkeaine tässä ympäristössä on trabektediini, joka on osoittanut pitkittynyttä stabiloitumista noin 20 %:lla potilaista 6 kuukauden kohdalla useissa vaiheen II tutkimuksissa. Gemsitabiini-docetakseliyhdistelmä, vaikka sitä ei ole hyväksytty STS:n hoitoon, on osoittanut mielenkiintoisia vasteprosentteja leiomyosarkoomissa sekä muissa STS-alatyypeissä. Kemoresistenssin mekanismeja ymmärretään huonosti.
LBH589:n paikka:
LBH589:llä oletetaan olevan aktiivisuutta sarkoomissa, koska se pystyy pysäyttämään geenin transkription HDAC:n estämisen kautta, aiheuttamaan sarkoomabiologialle tärkeiden proteiinien, kuten fuusioproteiinien tai yli-ilmennettyjen geenien (HDM2, cdk4, AKT…) väärinlaskostumisen häiritsemällä HSP90 toimii. Jotkut mekanismit, jotka ovat samankaltaisia kuin leukemiaan liittyvät fuusioproteiinit, joiden on osoitettu värväävän HDAC:tä hematopoieettisen erilaistumisen tukahduttamiseksi, voivat olla osallisena joissakin translokaatioon liittyvissä sarkoomissa. Synoviaalisen sarkooman onkoproteiinin SYT-SSX SYT-osa on vuorovaikutuksessa trithorax-ryhmän proteiinien kanssa ja sitoutuu suoraan mSin3A HDAC -komponenttiin. SSX liittyy polykombiryhmän proteiineihin, joihin liittyy HDAC-aktiivisuutta välittämään transkription repressiota; siten poikkeavat epigeneettiset muutokset geeniekspressiossa näyttävät olevan fuusioonkoproteiinin keskeinen vaikutus tässä sairaudessa. HDAC-estäjät ovat olleet tehokkaita sekä synoviaalisarkoomaan että Ewing-sarkoomaan vastaan prekliinisissä tutkimuksissa. On myös esitetty todisteita kasvun estämisestä ja erilaistumisen induktiosta kirkkaassa solusarkoomassa (Nielsen TO, Vancouver Coastal Health Research Institute, Vancouver, Kanada, julkaisemattomat tiedot) ja HDACi:n kondrosarkoomassa.
Tiedot vaiheen I tutkimuksesta, johon osallistui potilaita, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia, osoittavat, että LBH589:n MWF jokaviikkoinen aikataulu on farmakodynaamisesti ja kliinisesti aktiivinen. Histonien asetylaatiota havaittiin perifeerisissä verisoluissa jopa 72 tunnin ajan (enimmäiskesto annosten välillä MWF:n joka viikkoohjelmassa) 50 %:lla potilaista 20 mg:n ja 30 mg:n annoksilla, ja CR ja PR havaittiin kahdella ja kolmella potilaalla. vastaavasti ihon T-solulymfooman kanssa. Asteen 3 väsymys oli annosta rajoittava toksisuus (DLT) kahdella potilaalla, joita hoidettiin 40 mg:n tasolla ja yhdellä potilaalla, jota hoidettiin 60 mg:n tasolla. 40 mg:n taso näyttää olevan siedettävä, ja sen katsotaan olevan todennäköisimmin aktiivinen kiinteissä kasvaimissa.
Ensilinjan kemoterapian epäonnistumisen jälkeen hoitovaihtoehtojen teho on rajallinen. Tämän kokeen tarkoituksena on siksi tutkia suun kautta kahdesti viikossa annetun 40 mg:n LBH589:n tehoa, turvallisuutta ja siedettävyyttä.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
53
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Lyon, Ranska
- Centre Léon Bérard
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta ja vanhemmat (AIKUINEN, OLDER_ADULT)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT
- Ikä ≥ 18 vuotta.
- Histologisesti todistettu pitkälle edennyt metastaattinen tai leikkaamaton pehmytkudossarkooma, osteosarkooma pois lukien.
- Aiempi hoito doksorubisiinia sisältävällä hoito-ohjelmalla joko adjuvanttihoitona tai metastaattisen/edenneen taudin hoitoon. Jos doksorubisiinia annettiin adjuvanttihoitona, potilas voidaan ottaa mukaan, jos uusiutuminen tapahtuu vuoden sisällä adjuvanttihoidosta. Jos uusiutuminen tapahtuu yli vuoden kuluttua adjuvanttihoidon päättymisestä, potilaalle on täytynyt saada yksi aikaisempi hoito-ohjelma metastaattisen taudin hoitoon. Potilas on saattanut saada yhtä tai useampaa aikaisempaa hoitolinjaa. Potilaat, joilla on sukupuolinuorakasvaimia, voidaan ottaa mukaan, kun niitä on hoidettu aiemmin platinaa sisältävällä hoito-ohjelmalla (esihoitoa doksorubisiinia sisältävällä hoito-ohjelmalla ei vaadita tälle potilasalaryhmälle).
- Potilaalla on vähintään yksi mitattavissa oleva solmukudossairaus lähtötilanteessa ≥ 2,0 cm pisimmällä poikittaishalkaisijalla ja selvästi mitattavissa vähintään kahdessa kohtisuorassa mittasuhteessa TT-skannauksen mukaan (MRI on sallittu vain, jos TT-skannausta ei voida suorittaa).
- ECOG-suorituskykytila (PS) ≤ 2.
Riittävä hematologinen, maksan ja munuaisten toiminta:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 G/l,
- hemoglobiini ≥ 9 g/dl,
- Verihiutaleet ≥ 100 G/l,
- Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) ≥ normaalin alaraja (LLN) tai korjattavissa ravintolisillä,
- Magnesium ≥ LLN tai korjattavissa ravintolisillä,
- kalium ≥ LLN tai korjattavissa ravintolisillä,
- Fosfori ≥ LLN tai korjattavissa ravintolisillä,
- aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN) (tai ≤ 5,0 x ULN, jos maksametastaaseja on),
- Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN,
- seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN,
- Jos seerumin kreatiniini on ≥ 1,5 x ULN, on suoritettava 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma ja tuloksen on oltava ≥ 50 ml/min.
- Kliininen eutyreoosi (potilaat voivat saada kilpirauhashormonilisää taustalla olevan kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoon).
- Kyky niellä kapseleita tai tabletteja.
- Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa.
- Pakollinen liittyminen sairausvakuutukseen.
- Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus.
POISTAMISKRITEERIT
- Aikaisempi hoito millä tahansa HDAC- tai HSP90-estäjillä.
- Aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet (≥ aste 1), jotka tutkijan mielestä vaarantaisivat potilasturvallisuuden.
Mikä tahansa seuraavista samanaikaisista vakavista ja/tai hallitsemattomista sairauksista, jotka voivat vaarantaa tutkimukseen osallistumisen:
Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:
- Vasemman kammion systolinen toiminta (LVEF) määritettynä MUGA-skannauksella tai sydämen kaikututkimuksella < keskitason normaaliarvo,
- Täydellinen vasemman nipun haaralohko,
- sydämentahdistimen pakollinen käyttö,
- synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä,
- Ventrikulaarinen takyarytmia historia tai olemassaolo,
- Epävakaa eteisvärinä (kammiovaste > 100 bpm),
- Kliinisesti merkittävä lepobradykardia (< 50 bpm),
- Keskimääräinen korjattu QT-aika (QTcF - n ≥ 3) ≥ 450 ms seulonta-EKG:ssä,
- Oikean nipun haarakatkos + vasen anteriorinen hemiblock (kaksifasikulaarinen tukos),
- Angina pectoris ≤ 3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista,
- Akuutti sydäninfarkti (MI) ≤ 3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista,
- Aiempi sepelvaltimotauti tai sen olemassaolo,
- Muut kliinisesti merkittävät sydänsairaudet (esim. kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (CHF), hallitsematonta verenpainetautia, aiemmin labiilia verenpainetautia tai verenpainelääkityksen huono noudattamista),
- Maha-suolikanavan (GI) heikentynyt toiminta tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa LBH589:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai laaja ohutsuolen resektio),
- Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat sairaudet (esim. hallitsematon diabetes, aktiivinen tai hallitsematon infektio, krooninen obstruktiivinen tai krooninen rajoittava keuhkosairaus), jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen.
- Nykyinen hoito jollakin liitteessä 04 luetelluilla lääkkeillä, jos hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Liitteessä 04 luetelluilla lääkkeillä on suhteellinen riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointes -ajoja tai estää CYP3A4/5:tä.
- Suuri leikkaus ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
- Aivojen etäpesäkkeiden historia.
- Vähintään yhden metastaattisen leesion puuttuminen, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 2 cm esikäsittelyssä TT-skannauksessa tai muussa RECIST-kriteerien mukaisessa röntgenkuvauksessa (liite 02).
- Systeeminen hoito millä tahansa syöpälääkkeellä, mukaan lukien kaikki tutkimuslääkkeet, joita annetaan jaksoittaisesti, jos viimeistä annosta ei ole annettu ≥ 4 viikkoa sitten tai jos potilas ei ole toipunut jatkuvasta toksisuudesta ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
- Systeeminen hoito millä tahansa syöpälääkkeellä, mukaan lukien tutkimuslääke, joka annetaan kroonisen annostusohjelman mukaisesti (esim. päivittäinen annostelu, joka toinen päivä, MWF viikoittain), jos viimeisestä annoksesta on kulunut ≤ 5 puoliintumisaikaa tai jos potilas ei ole toipunut jatkuvasta toksisuudesta ennen tutkimukseen osallistumista.
- Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WCBP) jätetään ulkopuolelle, ellei heillä ole negatiivinen seerumin raskaustesti ≤ 48 tuntia ennen tutkimushoidon aloittamista. Kaikki seksuaalisesti aktiiviset WCBP-potilaat ja miespotilaat suljetaan pois, elleivät he suostu käyttämään asianmukaisia ehkäisymenetelmiä (injektoitava tai implantoitava hormonaalinen ehkäisy, munanjohtimien sidonta, kohdunsisäinen väline, esteehkäisy spermasidilla tai vasektomoitu kumppani) koko tutkimuksen ajan. Koska LBH589:n potentiaalia CYP3A4:n indusoimiseksi ei tunneta, oraalisia ehkäisyvalmisteita käyttävien potilaiden tulee käyttää toista tehokasta ehkäisymenetelmää.
- Nykyinen immunosuppressiivinen oireyhtymä.
- Aiempi muu maligniteetti, joka on tällä hetkellä kliinisesti merkittävä tai vaatii tällä hetkellä aktiivista toimenpiteitä.
- Kieltäytyminen tai kyvyttömyys noudattaa protokollaa tai noudattaa klinikan henkilökunnan heille antamia ohjeita.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: EI_SATUNNAISTUJA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: LBH PANOBINOSTAT
40 mg 3 päivää viikossa
|
40 mg MWF. 40 mg LBH589:ää, annettuna suun kautta maanantaisin, keskiviikkoisin ja perjantaisin (MWF) viikoittain, kunnes kasvain etenee tai myrkyllisyyttä ei voida hyväksyä.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
3 kuukauden etenemisaste
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
3 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Progression-free survival (PFS)
Aikaikkuna: 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen (18 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen)
|
6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen (18 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen)
|
|
|
Aika etenemiseen (TTP)
Aikaikkuna: 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen (18 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen)
|
6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen (18 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen)
|
|
|
paras objektiivinen vastausprosentti
Aikaikkuna: 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen (18 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen)
|
6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen (18 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen)
|
|
|
Turvallisuusprofiili haittatapahtumien ilmaantuvuuden, intensiteetin ja tyypin perusteella
Aikaikkuna: 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen (18 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen)
|
kliinisesti merkittävät muutokset potilaiden fyysisen tutkimuksen löydöksissä; elintoimintojen mittaukset; ja kliiniset laboratoriotulokset kirjataan ja niitä seurataan.
|
6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen (18 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen)
|
|
Plasmaattinen nopeus LBH589
Aikaikkuna: 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen (18 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen)
|
arvioida LBH589:n uuden formulaation vakaan tilan farmakokinetiikka verrattuna ensimmäisen vaiheen tutkimuksissa käytettyyn lääkemuotoon.
|
6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen (18 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: BLAY PR Jean-Yves, Centre Léon Bérard
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, Verweij J, Van Glabbeke M, van Oosterom AT, Christian MC, Gwyther SG. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16. doi: 10.1093/jnci/92.3.205.
- A'Hern RP. Sample size tables for exact single-stage phase II designs. Stat Med. 2001 Mar 30;20(6):859-66. doi: 10.1002/sim.721.
- Santoro A, Tursz T, Mouridsen H, Verweij J, Steward W, Somers R, Buesa J, Casali P, Spooner D, Rankin E, et al. Doxorubicin versus CYVADIC versus doxorubicin plus ifosfamide in first-line treatment of advanced soft tissue sarcomas: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. J Clin Oncol. 1995 Jul;13(7):1537-45. doi: 10.1200/JCO.1995.13.7.1537.
- Herman JG, Latif F, Weng Y, Lerman MI, Zbar B, Liu S, Samid D, Duan DS, Gnarra JR, Linehan WM, et al. Silencing of the VHL tumor-suppressor gene by DNA methylation in renal carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Oct 11;91(21):9700-4. doi: 10.1073/pnas.91.21.9700.
- Szyf M. DNA methylation properties: consequences for pharmacology. Trends Pharmacol Sci. 1994 Jul;15(7):233-8. doi: 10.1016/0165-6147(94)90317-4.
- Herman JG, Merlo A, Mao L, Lapidus RG, Issa JP, Davidson NE, Sidransky D, Baylin SB. Inactivation of the CDKN2/p16/MTS1 gene is frequently associated with aberrant DNA methylation in all common human cancers. Cancer Res. 1995 Oct 15;55(20):4525-30.
- Merlo A, Herman JG, Mao L, Lee DJ, Gabrielson E, Burger PC, Baylin SB, Sidransky D. 5' CpG island methylation is associated with transcriptional silencing of the tumour suppressor p16/CDKN2/MTS1 in human cancers. Nat Med. 1995 Jul;1(7):686-92. doi: 10.1038/nm0795-686.
- Herman JG, Jen J, Merlo A, Baylin SB. Hypermethylation-associated inactivation indicates a tumor suppressor role for p15INK4B. Cancer Res. 1996 Feb 15;56(4):722-7.
- Herman JG, Umar A, Polyak K, Graff JR, Ahuja N, Issa JP, Markowitz S, Willson JK, Hamilton SR, Kinzler KW, Kane MF, Kolodner RD, Vogelstein B, Kunkel TA, Baylin SB. Incidence and functional consequences of hMLH1 promoter hypermethylation in colorectal carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Jun 9;95(12):6870-5. doi: 10.1073/pnas.95.12.6870.
- Cameron EE, Baylin SB, Herman JG. p15(INK4B) CpG island methylation in primary acute leukemia is heterogeneous and suggests density as a critical factor for transcriptional silencing. Blood. 1999 Oct 1;94(7):2445-51.
- Gelmetti V, Zhang J, Fanelli M, Minucci S, Pelicci PG, Lazar MA. Aberrant recruitment of the nuclear receptor corepressor-histone deacetylase complex by the acute myeloid leukemia fusion partner ETO. Mol Cell Biol. 1998 Dec;18(12):7185-91. doi: 10.1128/MCB.18.12.7185.
- Grignani F, De Matteis S, Nervi C, Tomassoni L, Gelmetti V, Cioce M, Fanelli M, Ruthardt M, Ferrara FF, Zamir I, Seiser C, Grignani F, Lazar MA, Minucci S, Pelicci PG. Fusion proteins of the retinoic acid receptor-alpha recruit histone deacetylase in promyelocytic leukaemia. Nature. 1998 Feb 19;391(6669):815-8. doi: 10.1038/35901.
- Lin RJ, Nagy L, Inoue S, Shao W, Miller WH Jr, Evans RM. Role of the histone deacetylase complex in acute promyelocytic leukaemia. Nature. 1998 Feb 19;391(6669):811-4. doi: 10.1038/35895.
- Redner RL, Wang J, Liu JM. Chromatin remodeling and leukemia: new therapeutic paradigms. Blood. 1999 Jul 15;94(2):417-28. No abstract available.
- Yoshida M, Nomura S, Beppu T. Effects of trichostatins on differentiation of murine erythroleukemia cells. Cancer Res. 1987 Jul 15;47(14):3688-91.
- Yoshida M, Beppu T. Reversible arrest of proliferation of rat 3Y1 fibroblasts in both the G1 and G2 phases by trichostatin A. Exp Cell Res. 1988 Jul;177(1):122-31. doi: 10.1016/0014-4827(88)90030-4.
- Itazaki H, Nagashima K, Sugita K, Yoshida H, Kawamura Y, Yasuda Y, Matsumoto K, Ishii K, Uotani N, Nakai H, et al. Isolation and structural elucidation of new cyclotetrapeptides, trapoxins A and B, having detransformation activities as antitumor agents. J Antibiot (Tokyo). 1990 Dec;43(12):1524-32. doi: 10.7164/antibiotics.43.1524.
- Sugita K, Koizumi K, Yoshida H. Morphological reversion of sis-transformed NIH3T3 cells by trichostatin A. Cancer Res. 1992 Jan 1;52(1):168-72.
- Hoshikawa Y, Kwon HJ, Yoshida M, Horinouchi S, Beppu T. Trichostatin A induces morphological changes and gelsolin expression by inhibiting histone deacetylase in human carcinoma cell lines. Exp Cell Res. 1994 Sep;214(1):189-97. doi: 10.1006/excr.1994.1248.
- Medina V, Edmonds B, Young GP, James R, Appleton S, Zalewski PD. Induction of caspase-3 protease activity and apoptosis by butyrate and trichostatin A (inhibitors of histone deacetylase): dependence on protein synthesis and synergy with a mitochondrial/cytochrome c-dependent pathway. Cancer Res. 1997 Sep 1;57(17):3697-707.
- Biggs JR, Kudlow JE, Kraft AS. The role of the transcription factor Sp1 in regulating the expression of the WAF1/CIP1 gene in U937 leukemic cells. J Biol Chem. 1996 Jan 12;271(2):901-6. doi: 10.1074/jbc.271.2.901.
- Nakano K, Mizuno T, Sowa Y, Orita T, Yoshino T, Okuyama Y, Fujita T, Ohtani-Fujita N, Matsukawa Y, Tokino T, Yamagishi H, Oka T, Nomura H, Sakai T. Butyrate activates the WAF1/Cip1 gene promoter through Sp1 sites in a p53-negative human colon cancer cell line. J Biol Chem. 1997 Aug 29;272(35):22199-206. doi: 10.1074/jbc.272.35.22199.
- Sowa Y, Orita T, Minamikawa S, Nakano K, Mizuno T, Nomura H, Sakai T. Histone deacetylase inhibitor activates the WAF1/Cip1 gene promoter through the Sp1 sites. Biochem Biophys Res Commun. 1997 Dec 8;241(1):142-50. doi: 10.1006/bbrc.1997.7786.
- Sambucetti LC, Fischer DD, Zabludoff S, Kwon PO, Chamberlin H, Trogani N, Xu H, Cohen D. Histone deacetylase inhibition selectively alters the activity and expression of cell cycle proteins leading to specific chromatin acetylation and antiproliferative effects. J Biol Chem. 1999 Dec 3;274(49):34940-7. doi: 10.1074/jbc.274.49.34940.
- Yu X, Guo ZS, Marcu MG, Neckers L, Nguyen DM, Chen GA, Schrump DS. Modulation of p53, ErbB1, ErbB2, and Raf-1 expression in lung cancer cells by depsipeptide FR901228. J Natl Cancer Inst. 2002 Apr 3;94(7):504-13. doi: 10.1093/jnci/94.7.504.
- Nimmanapalli R, Fuino L, Bali P, Gasparetto M, Glozak M, Tao J, Moscinski L, Smith C, Wu J, Jove R, Atadja P, Bhalla K. Histone deacetylase inhibitor LAQ824 both lowers expression and promotes proteasomal degradation of Bcr-Abl and induces apoptosis of imatinib mesylate-sensitive or -refractory chronic myelogenous leukemia-blast crisis cells. Cancer Res. 2003 Aug 15;63(16):5126-35.
- Whitesell L, Lindquist SL. HSP90 and the chaperoning of cancer. Nat Rev Cancer. 2005 Oct;5(10):761-72. doi: 10.1038/nrc1716.
- Blagosklonny MV, Trostel S, Kayastha G, Demidenko ZN, Vassilev LT, Romanova LY, Bates S, Fojo T. Depletion of mutant p53 and cytotoxicity of histone deacetylase inhibitors. Cancer Res. 2005 Aug 15;65(16):7386-92. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-3433.
- Warrell RP Jr, He LZ, Richon V, Calleja E, Pandolfi PP. Therapeutic targeting of transcription in acute promyelocytic leukemia by use of an inhibitor of histone deacetylase. J Natl Cancer Inst. 1998 Nov 4;90(21):1621-5. doi: 10.1093/jnci/90.21.1621.
- O'Connor OA, Heaney ML, Schwartz L, Richardson S, Willim R, MacGregor-Cortelli B, Curly T, Moskowitz C, Portlock C, Horwitz S, Zelenetz AD, Frankel S, Richon V, Marks P, Kelly WK. Clinical experience with intravenous and oral formulations of the novel histone deacetylase inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid in patients with advanced hematologic malignancies. J Clin Oncol. 2006 Jan 1;24(1):166-73. doi: 10.1200/JCO.2005.01.9679. Epub 2005 Dec 5.
- Saito A, Yamashita T, Mariko Y, Nosaka Y, Tsuchiya K, Ando T, Suzuki T, Tsuruo T, Nakanishi O. A synthetic inhibitor of histone deacetylase, MS-27-275, with marked in vivo antitumor activity against human tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Apr 13;96(8):4592-7. doi: 10.1073/pnas.96.8.4592.
- Piekarz RL, Robey R, Sandor V, Bakke S, Wilson WH, Dahmoush L, Kingma DM, Turner ML, Altemus R, Bates SE. Inhibitor of histone deacetylation, depsipeptide (FR901228), in the treatment of peripheral and cutaneous T-cell lymphoma: a case report. Blood. 2001 Nov 1;98(9):2865-8. doi: 10.1182/blood.v98.9.2865.
- Parker C, Molife R, Karavasilis V, Reid A, Patterson SG, Riggs C et al. Romidepsin (FK228), a histone deacetylase inhibitor: Final results of a phase II study in metastatic hormone refractory prostate cancer (HRPC). J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007;25:15507.
- Rathkopf, D. E., Wong, B. Y., Ross, R. W., George, D. J., Picus, J., Sawyers, C. L., Chen, Y., Tanaka, E., Yang, W., Culver, K. W., and Scher, H. I. A phase I dose escalation study of oral panobinostat (LBH589) alone and in combination with IV docetaxel (Doc) and oral prednisone in castration-resistant prostate cancer (CRPC). 2008 Genitourinary Cancer Sympsium , abst. 171. 2008.
- Clark MA, Fisher C, Judson I, Thomas JM. Soft-tissue sarcomas in adults. N Engl J Med. 2005 Aug 18;353(7):701-11. doi: 10.1056/NEJMra041866. No abstract available.
- Helman LJ, Meltzer P. Mechanisms of sarcoma development. Nat Rev Cancer. 2003 Sep;3(9):685-94. doi: 10.1038/nrc1168.
- Coindre JM, Terrier P, Bui NB, Bonichon F, Collin F, Le Doussal V, Mandard AM, Vilain MO, Jacquemier J, Duplay H, Sastre X, Barlier C, Henry-Amar M, Mace-Lesech J, Contesso G. Prognostic factors in adult patients with locally controlled soft tissue sarcoma. A study of 546 patients from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group. J Clin Oncol. 1996 Mar;14(3):869-77. doi: 10.1200/JCO.1996.14.3.869.
- Guillou L, Coindre JM, Bonichon F, Nguyen BB, Terrier P, Collin F, Vilain MO, Mandard AM, Le Doussal V, Leroux A, Jacquemier J, Duplay H, Sastre-Garau X, Costa J. Comparative study of the National Cancer Institute and French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group grading systems in a population of 410 adult patients with soft tissue sarcoma. J Clin Oncol. 1997 Jan;15(1):350-62. doi: 10.1200/JCO.1997.15.1.350.
- Coindre JM, Terrier P, Guillou L, Le Doussal V, Collin F, Ranchere D, Sastre X, Vilain MO, Bonichon F, N'Guyen Bui B. Predictive value of grade for metastasis development in the main histologic types of adult soft tissue sarcomas: a study of 1240 patients from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group. Cancer. 2001 May 15;91(10):1914-26. doi: 10.1002/1097-0142(20010515)91:103.0.co;2-3.
- Jebsen NL, Trovik CS, Bauer HC, Rydholm A, Monge OR, Hall KS, Alvegard T, Bruland OS. Radiotherapy to improve local control regardless of surgical margin and malignancy grade in extremity and trunk wall soft tissue sarcoma: a Scandinavian sarcoma group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Jul 15;71(4):1196-203. doi: 10.1016/j.ijrobp.2007.11.023. Epub 2008 Jan 22.
- Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft-tissue sarcoma of adults: meta-analysis of individual data. Sarcoma Meta-analysis Collaboration. Lancet. 1997 Dec 6;350(9092):1647-54.
- Woll PJ, Van GM, Hohenberger P, Le CA, Gronchi A, Hoekstra HJ et al. Adjuvant chemotherapy (CT) with doxorubicin and ifosfamide in resected soft tissue sarcoma (STS): Interim analysis of a randomised phase III trial. ASCO Meeting Abstracts 2007;25:10008.
- Edmonson JH, Ryan LM, Blum RH, Brooks JS, Shiraki M, Frytak S, Parkinson DR. Randomized comparison of doxorubicin alone versus ifosfamide plus doxorubicin or mitomycin, doxorubicin, and cisplatin against advanced soft tissue sarcomas. J Clin Oncol. 1993 Jul;11(7):1269-75. doi: 10.1200/JCO.1993.11.7.1269.
- Prince HM, George DJ, Johnstone R, Williams-Truax R, Atadja P, Zhao C et al. LBH589, a novel histone deacetylase inhibitor (HDACi), treatment of patients with cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Changes in skin gene expression profiles related to clinical response following therapy. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2006;24:7501.
- Beck J, Fischer T, George D, Huber C, Calvo E, Atadja P et al. Phase I pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) study of ORAL LBH589B: A novel histone deacetylase (HDAC) inhibitor. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2005;23:3148.
- Beck J, Fischer T, Rowinsky E, Huber C, Mita M, Atadja P et al. Phase I pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) study of LBH589A: A novel histone deacetylase inhibitor. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2004;22:3025.
- Le Cesne A, Judson I, Crowther D, Rodenhuis S, Keizer HJ, Van Hoesel Q, Blay JY, Frisch J, Van Glabbeke M, Hermans C, Van Oosterom A, Tursz T, Verweij J. Randomized phase III study comparing conventional-dose doxorubicin plus ifosfamide versus high-dose doxorubicin plus ifosfamide plus recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in advanced soft tissue sarcomas: A trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. J Clin Oncol. 2000 Jul;18(14):2676-84. doi: 10.1200/JCO.2000.18.14.2676.
- Garcia-Carbonero R, Supko JG, Manola J, Seiden MV, Harmon D, Ryan DP, Quigley MT, Merriam P, Canniff J, Goss G, Matulonis U, Maki RG, Lopez T, Puchalski TA, Sancho MA, Gomez J, Guzman C, Jimeno J, Demetri GD. Phase II and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 in patients with progressive sarcomas of soft tissues refractory to chemotherapy. J Clin Oncol. 2004 Apr 15;22(8):1480-90. doi: 10.1200/JCO.2004.02.098.
- Le Cesne A, Blay JY, Judson I, Van Oosterom A, Verweij J, Radford J, Lorigan P, Rodenhuis S, Ray-Coquard I, Bonvalot S, Collin F, Jimeno J, Di Paola E, Van Glabbeke M, Nielsen OS. Phase II study of ET-743 in advanced soft tissue sarcomas: a European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) soft tissue and bone sarcoma group trial. J Clin Oncol. 2005 Jan 20;23(3):576-84. doi: 10.1200/JCO.2005.01.180. Erratum In: J Clin Oncol. 2005 Aug 1;23(22):5276.
- Bay JO, Ray-Coquard I, Fayette J, Leyvraz S, Cherix S, Piperno-Neumann S, Chevreau C, Isambert N, Brain E, Emile G, Le Cesne A, Cioffi A, Kwiatkowski F, Coindre JM, Bui NB, Peyrade F, Penel N, Blay JY; Groupe Sarcome Francais. Docetaxel and gemcitabine combination in 133 advanced soft-tissue sarcomas: a retrospective analysis. Int J Cancer. 2006 Aug 1;119(3):706-11. doi: 10.1002/ijc.21867. Erratum In: Int J Cancer. 2007 Jan 15;120(2):450. Penel, Nicolas [added].
- Hensley ML, Maki R, Venkatraman E, Geller G, Lovegren M, Aghajanian C, Sabbatini P, Tong W, Barakat R, Spriggs DR. Gemcitabine and docetaxel in patients with unresectable leiomyosarcoma: results of a phase II trial. J Clin Oncol. 2002 Jun 15;20(12):2824-31. doi: 10.1200/JCO.2002.11.050.
- Bolden JE, Peart MJ, Johnstone RW. Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2006 Sep;5(9):769-84. doi: 10.1038/nrd2133.
- Ito T, Ouchida M, Ito S, Jitsumori Y, Morimoto Y, Ozaki T, Kawai A, Inoue H, Shimizu K. SYT, a partner of SYT-SSX oncoprotein in synovial sarcomas, interacts with mSin3A, a component of histone deacetylase complex. Lab Invest. 2004 Nov;84(11):1484-90. doi: 10.1038/labinvest.3700174.
- Wunder JS, Nielsen TO, Maki RG, O'Sullivan B, Alman BA. Opportunities for improving the therapeutic ratio for patients with sarcoma. Lancet Oncol. 2007 Jun;8(6):513-24. doi: 10.1016/S1470-2045(07)70169-9. Erratum In: Lancet Oncol. 2007 Aug;8(8):670.
- Kutko MC, Glick RD, Butler LM, Coffey DC, Rifkind RA, Marks PA, Richon VM, LaQuaglia MP. Histone deacetylase inhibitors induce growth suppression and cell death in human rhabdomyosarcoma in vitro. Clin Cancer Res. 2003 Nov 15;9(15):5749-55.
- Sakimura R, Tanaka K, Nakatani F, Matsunobu T, Li X, Hanada M, Okada T, Nakamura T, Matsumoto Y, Iwamoto Y. Antitumor effects of histone deacetylase inhibitor on Ewing's family tumors. Int J Cancer. 2005 Sep 20;116(5):784-92. doi: 10.1002/ijc.21069.
- Prince HM, George D, Patnaik A, Mita M, Dugan M, Butterfoss D et al. Phase I study of oral LBH589, a novel deacetylase (DAC) inhibitor in advanced solid tumors and non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007;25:3500. 66. A'Hern RP. Sample
- Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958;53:457-81.
- van Maldegem AM, Bovee JV, Gelderblom H. Panobinostat-A Potential Treatment for Metastasized Ewing Sarcoma? A Case Report. Pediatr Blood Cancer. 2016 Oct;63(10):1840-3. doi: 10.1002/pbc.26077. Epub 2016 Jun 1.
- Cassier PA, Lefranc A, Amela EY, Chevreau C, Bui BN, Lecesne A, Ray-Coquard I, Chabaud S, Penel N, Berge Y, Domont J, Italiano A, Duffaud F, Cadore AC, Polivka V, Blay JY. A phase II trial of panobinostat in patients with advanced pretreated soft tissue sarcoma. A study from the French Sarcoma Group. Br J Cancer. 2013 Aug 20;109(4):909-14. doi: 10.1038/bjc.2013.442. Epub 2013 Aug 6.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Perjantai 1. tammikuuta 2010
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Sunnuntai 1. tammikuuta 2012
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Tiistai 1. tammikuuta 2013
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Perjantai 19. maaliskuuta 2010
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 2. kesäkuuta 2010
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Torstai 3. kesäkuuta 2010
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (ARVIO)
Keskiviikko 6. maaliskuuta 2013
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 5. maaliskuuta 2013
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 1. helmikuuta 2013
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- ESTIM-LBH
- 2009-011280-37 (EUDRACT_NUMBER)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .