Effekt- och säkerhetsbedömning av oral LBH589 hos vuxna patienter med avancerad mjukvävnadssarkom efter misslyckande förbehandling (ESTIM-LBH)

INKLUSIONSKRITERIER

• Ålder ≥ 18 år.
• Histologiskt bevisat avancerad metastaserande eller icke-opererbar mjukdelssarkom, exklusive osteosarkom.
• Tidigare behandling med en regim innehållande doxorubicin, antingen i adjuvans eller för metastaserad/avancerad sjukdom. Om doxorubicin gavs som adjuvant terapi kan patienten inkluderas om återfall inträffar inom ett år efter adjuvant terapi. Om återfall inträffar mer än ett år efter avslutad adjuvant terapi måste patienten ha fått en tidigare regim för metastaserande sjukdom. Patienten kan ha fått en eller flera tidigare behandlingslinjer. Patienter med tumörer i könssträngen kan inkluderas efter tidigare behandling med en regim innehållande platina (förbehandling med en regim innehållande doxorubicin krävs inte för denna patientundergrupp).
• Patienten har minst ett ställe för mätbar nodalsjukdom vid baslinjen ≥ 2,0 cm i den längsta tvärgående diametern och tydligt mätbar i minst två vinkelräta dimensioner, som fastställts med CT-skanning (MRT är endast tillåtet om CT-skanning inte kan utföras).
• ECOG-prestandastatus (PS) ≤ 2.

• Tillräcklig hematologisk funktion, lever- och njurfunktion:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 G/L,
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL,
  • Trombocyter ≥ 100 G/L,
  • Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) ≥ nedre normalgräns (LLN) eller korrigeras med kosttillskott,
  • Magnesium ≥ LLN eller kan korrigeras med kosttillskott,
  • Kalium ≥ LLN eller kan korrigeras med kosttillskott,
  • Fosfor ≥ LLN eller kan korrigeras med kosttillskott,
  • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN) (eller ≤ 5,0 x ULN om levermetastaser förekommer),
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN,
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN,
  • Om serumkreatinin är ≥ 1,5 x ULN, måste en 24-timmars kreatininclearance utföras och resultatet måste vara ≥ 50 ml/min.
• Klinisk eutyreos (patienter tillåts få sköldkörtelhormontillskott för att behandla underliggande hypotyreos).
• Möjlighet att svälja kapslar eller tabletter.
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor.
• Obligatorisk anslutning till sjukförsäkringen.
• Undertecknat skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER

• Tidigare behandling med något HDAC- eller HSP90-hämmande läkemedel.
• Olösta toxiciteter (≥ Grad 1) från tidigare behandling som enligt utredaren skulle äventyra patientsäkerheten.

• Något av följande samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som kan äventyra deltagandet i studien:

  • Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande:

    • Vänsterkammars systoliska funktion (LVEF) bestäms av MUGA-skanning eller ekokardiogram < centrumnormalt värde,
    • Komplett vänster grenblock,
    • Obligatorisk användning av en pacemaker,
    • Medfödd långt QT-syndrom,
    • Historik eller närvaro av ventrikulär takyarytmi,
    • Förekomst av instabilt förmaksflimmer (ventrikulärt svar > 100 slag per minut),
    • Kliniskt signifikant vilobradykardi (< 50 bpm),
    • Medelkorrigerat QT-intervall (QTcF - n ≥ 3) ≥ 450 msek på screening-EKG,
    • Höger grenblock + vänster främre hemiblock (bifasikulärt block),
    • Angina pectoris ≤ 3 månader innan studieläkemedlet påbörjas,
    • Akut hjärtinfarkt (MI) ≤ 3 månader före start av studieläkemedlet,
    • Historik eller närvaro av akut kranskärlssyndrom,
    • Andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar (t.ex.: Kongestiv hjärtsvikt (CHF), okontrollerad hypertoni, historia av labil hypertoni eller tidigare dålig överensstämmelse med en antihypertensiv regim),
  • Nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av LBH589 (t.ex.: ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller omfattande tunntarmsresektion),
  • Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd (t.ex.: okontrollerad diabetes, aktiv eller okontrollerad infektion, kronisk obstruktiv eller kronisk restriktiv lungsjukdom) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet.
• Nuvarande behandling med något av de läkemedel som anges i bilaga 04, om behandlingen inte kan avbrytas eller bytas till annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas. Läkemedlen som listas i bilaga 04 har en relativ risk att förlänga QT-intervallet, eller inducera Torsades de Pointes, eller hämma CYP3A4/5.
• Större operation ≤ 2 veckor före start av studieläkemedlet eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling.
• Historia om hjärnmetastaser.
• Avsaknad av minst en metastaserande lesion större än eller lika med 2 cm vid CT-skanning före behandling eller annan röntgenundersökning enligt definitionen i RECIST-kriterierna (bilaga 02).
• Systemisk behandling med något anticancerläkemedel, inklusive alla prövningsläkemedel som administreras på ett intermittent schema om den sista dosen inte har administrerats för ≥ 4 veckor sedan, eller om patienten inte har återhämtat sig från någon pågående toxicitet innan studieregistreringen.
• Systemisk behandling med något anticancerläkemedel, inklusive prövningsläkemedel som administreras enligt ett kroniskt doseringsschema (t.ex. daglig dosering, dosering varannan dag, MWF varje vecka) om ≤ 5 halveringstider har förflutit sedan den senaste dosen, eller om patienten har inte återhämtat sig från någon pågående toxicitet före studieregistreringen.
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Kvinnor i fertil ålder (WCBP) utesluts såvida de inte har ett negativt serumgraviditetstest ≤ 48 timmar innan studiebehandlingen påbörjas. Alla sexuellt aktiva WCBP och manliga patienter utesluts såvida de inte går med på att använda adekvata preventivmetoder (injicerbara eller implanterbara hormonella preventivmedel, tubal ligering, intrauterin enhet, barriärpreventivmedel med spermacid eller vasektomerad partner) under hela studien. Eftersom potentialen för LBH589 att inducera CYP3A4 är okänd, bör patienter som använder orala preventivmedel använda en annan effektiv preventivmetod.
• Nuvarande immunsuppressivt syndrom.
• Historik om en annan malignitet som för närvarande är kliniskt signifikant eller som för närvarande kräver aktiv intervention.
• Vägran eller oförmåga att följa protokollet eller följa instruktionerna som de fått av klinikpersonalen.