Effekt- og sikkerhetsvurdering av oral LBH589 hos voksne pasienter med avansert bløtvevssarkom etter mislykket førbehandling (ESTIM-LBH)

INKLUSJONSKRITERIER

• Alder ≥ 18 år.
• Histologisk påvist avansert metastatisk eller ikke-opererbart bløtvevssarkom, unntatt osteosarkom.
• Tidligere behandling med et doksorubicinholdig regime enten i adjuvant setting eller for metastatisk/fremskreden sykdom. Hvis doksorubicin ble gitt som adjuvant terapi, kan pasienten inkluderes hvis tilbakefall oppstår innen et år etter adjuvant terapi. Dersom tilbakefall oppstår mer enn ett år etter avsluttet adjuvant behandling, må pasienten ha fått ett tidligere regime for metastatisk sykdom. Pasienten kan ha mottatt en eller flere tidligere behandlingslinjer. Pasienter med kjønnssvulster kan inkluderes etter tidligere behandling med platinaholdig kur (forbehandling med doksorubicinholdig kur er ikke nødvendig for denne pasientundergruppen).
• Pasienten har minst ett sted for målbar nodalsykdom ved baseline ≥ 2,0 cm i den lengste tverrdiameteren og tydelig målbar i minst to vinkelrette dimensjoner, som bestemt ved CT-skanning (MR er kun tillatt hvis CT-skanning ikke kan utføres).
• ECOG ytelsesstatus (PS) ≤ 2.

• Tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjon:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 G/L,
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL,
  • Blodplater ≥ 100 G/L,
  • Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) ≥ nedre normalgrense (LLN) eller korrigeres med kosttilskudd,
  • Magnesium ≥ LLN eller kan korrigeres med kosttilskudd,
  • Kalium ≥ LLN eller kan korrigeres med kosttilskudd,
  • Fosfor ≥ LLN eller kan korrigeres med kosttilskudd,
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN) (eller ≤ 5,0 x ULN hvis levermetastaser er tilstede),
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN,
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN,
  • Hvis serumkreatinin er ≥ 1,5 x ULN, må det utføres en 24-timers kreatininclearance og resultatet må være ≥ 50 ml/min.
• Klinisk eutyreose (pasienter har lov til å motta skjoldbruskhormontilskudd for å behandle underliggende hypotyreose).
• Evne til å svelge kapsler eller tabletter.
• Forventet levealder ≥ 12 uker.
• Obligatorisk tilknytning til helseforsikring.
• Signert skriftlig informert samtykke.

UTSLUTTELSESKRITERIER

• Tidligere behandling med et hvilket som helst HDAC- eller HSP90-hemmermedikament.
• Uløste toksisiteter (≥ grad 1) fra tidligere behandling som etter utrederens oppfatning ville kompromittere pasientsikkerheten.

• Enhver av følgende samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som kan kompromittere deltakelse i studien:

  • Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert en av følgende:

    • Venstre ventrikkel systolisk funksjon (LVEF) bestemt ved MUGA-skanning eller ekkokardiogram < senter normalverdi,
    • Komplett venstre grenblokk,
    • Obligatorisk bruk av pacemaker,
    • Medfødt langt QT-syndrom,
    • Anamnese eller tilstedeværelse av ventrikulær takyarytmi,
    • Tilstedeværelse av ustabil atrieflimmer (ventrikulær respons > 100 bpm),
    • Klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 bpm),
    • Gjennomsnittlig korrigert QT-intervall (QTcF - n ≥ 3) ≥ 450 msek på screening-EKG,
    • Høyre grenblokk + venstre fremre hemiblokk (bifasikulær blokk),
    • Angina pectoris ≤ 3 måneder før oppstart av studiemedisin,
    • Akutt hjerteinfarkt (MI) ≤ 3 måneder før oppstart av studiemedisin,
    • Anamnese eller tilstedeværelse av akutt koronarsyndrom,
    • Annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks.: Kongestiv hjertesvikt (CHF), ukontrollert hypertensjon, historie med labil hypertensjon eller historie med dårlig overholdelse av et antihypertensivt regime),
  • Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av LBH589 betydelig (f.eks.: ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller omfattende tynntarmsreseksjon),
  • Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander (f.eks.: ukontrollert diabetes, aktiv eller ukontrollert infeksjon, kronisk obstruktiv eller kronisk restriktiv lungesykdom) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen.
• Gjeldende behandling med noen av medikamentene oppført i vedlegg 04, dersom behandlingen ikke kan avbrytes eller byttes til en annen medikament før oppstart av studiemedikament. Medisinene oppført i vedlegg 04 har en relativ risiko for å forlenge QT-intervallet, eller indusere Torsades de Pointes, eller hemme CYP3A4/5.
• Større operasjon ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling.
• Historie om hjernemetastaser.
• Fravær av minst én metastatisk lesjon større enn eller lik 2 cm ved CT-skanning før behandling eller annen røntgenavbildning som definert i RECIST-kriterier (vedlegg 02).
• Systemisk behandling med et hvilket som helst kreftlegemiddel, inkludert ethvert undersøkelseslegemiddel som administreres på et intermitterende skjema hvis den siste dosen ikke er administrert for ≥ 4 uker siden, eller hvis pasienten ikke har kommet seg etter noen pågående toksisitet før studieregistrering.
• Systemisk behandling med ethvert kreftlegemiddel, inkludert undersøkelseslegemiddel som administreres etter en kronisk doseringsplan (f.eks. daglig dosering, dosering annenhver dag, MWF ukentlig) hvis ≤ 5 halveringstider har gått siden siste dose, eller hvis pasienten har ikke kommet seg etter noen pågående toksisitet før studieregistrering.
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Kvinner i fertil alder (WCBP) ekskluderes med mindre de har en negativ serumgraviditetstest ≤ 48 timer før start av studiebehandling. Alle seksuelt aktive WCBP-pasienter og mannlige pasienter er ekskludert med mindre de godtar å bruke adekvate prevensjonsmetoder (injiserbart eller implanterbart hormonelt prevensjonsmiddel, tubal ligering, intrauterin enhet, barriereprevensjonsmiddel med spermicide eller vasektomisert partner) gjennom hele studien. Siden potensialet til LBH589 til å indusere CYP3A4 er ukjent, bør pasienter som bruker orale prevensjonsmidler bruke en annen effektiv prevensjonsmetode.
• Nåværende immunsuppressivt syndrom.
• Anamnese med en annen malignitet som for øyeblikket er klinisk signifikant eller som for tiden krever aktiv intervensjon.
• Nektelse eller manglende evne til å overholde protokollen eller følge instruksjonene gitt til dem av klinikkpersonalet.