Avaliação da eficácia e segurança do LBH589 oral em pacientes adultos com sarcoma avançado de tecidos moles após falha no pré-tratamento (ESTIM-LBH)

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

• Idade ≥ 18 anos.
• Sarcoma metastático avançado ou irressecável de tecidos moles histologicamente comprovado, excluindo osteossarcoma.
• Tratamento prévio com um regime contendo doxorrubicina, seja no cenário adjuvante ou para doença metastática/avançada. Se a doxorrubicina foi administrada como terapia adjuvante, o paciente pode ser incluído se ocorrer recidiva dentro de um ano da terapia adjuvante. Se a recidiva ocorrer mais de um ano após o término da terapia adjuvante, o paciente deve ter recebido um regime anterior para doença metastática. O paciente pode ter recebido uma ou mais linhas anteriores de terapia. Pacientes com tumores do cordão sexual podem ser incluídos após tratamento anterior com um regime contendo platina (o pré-tratamento com um regime contendo doxorrubicina não é necessário para este subgrupo de pacientes).
• O paciente tem pelo menos um local de doença nodal mensurável na linha de base ≥ 2,0 cm no diâmetro transversal mais longo e claramente mensurável em pelo menos duas dimensões perpendiculares, conforme determinado pela tomografia computadorizada (a ressonância magnética é permitida somente se a tomografia computadorizada não puder ser realizada).
• Status de desempenho ECOG (PS) ≤ 2.

• Função hematológica, hepática e renal adequada:

  • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 G/L,
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL,
  • Plaquetas ≥ 100 G/L,
  • Cálcio total (corrigido para albumina sérica) ≥ limite inferior do normal (LLN) ou corrigível com suplementos,
  • Magnésio ≥ LLN ou corrigível com suplementos,
  • Potássio ≥ LLN ou corrigível com suplementos,
  • Fósforo ≥ LLN ou corrigível com suplementos,
  • Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x limite superior do normal (ULN) (ou ≤ 5,0 x LSN se houver metástase hepática),
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN,
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN,
  • Se a creatinina sérica for ≥ 1,5 x LSN, deve ser realizada uma depuração de creatinina de 24 horas e o resultado deve ser ≥ 50 mL/min.
• Eutireoidismo clínico (os pacientes podem receber suplementos de hormônio tireoidiano para tratar o hipotireoidismo subjacente).
• Capacidade de engolir cápsulas ou comprimidos.
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas.
• Afiliação obrigatória com seguro de saúde.
• Consentimento informado por escrito assinado.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

• Tratamento prévio com qualquer droga inibidora de HDAC ou HSP90.
• Toxicidades não resolvidas (≥ Grau 1) de terapia anterior que, na opinião do investigador, comprometeriam a segurança do paciente.

• Qualquer uma das seguintes condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que possam comprometer a participação no estudo:

  • Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Função sistólica do ventrículo esquerdo (LVEF) determinada por varredura MUGA ou ecocardiograma <valor normal do centro,
    • Bloqueio completo do ramo esquerdo,
    • Uso obrigatório de marca-passo cardíaco,
    • Síndrome do QT longo congênito,
    • História ou presença de taquiarritmia ventricular,
    • Presença de fibrilação atrial instável (resposta ventricular > 100bpm),
    • Bradicardia em repouso clinicamente significativa (< 50 bpm),
    • Intervalo QT médio corrigido (QTcF - n ≥ 3) ≥ 450 ms no ECG de triagem,
    • Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifasicular),
    • Angina pectoris ≤ 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo,
    • Infarto agudo do miocárdio (IM) ≤ 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo,
    • História ou presença de síndrome coronariana aguda,
    • Outra doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo: Insuficiência cardíaca congestiva (ICC), hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil ou história de baixa adesão a um regime anti-hipertensivo),
  • Função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de LBH589 (por exemplo: doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção extensa do intestino delgado),
  • Outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes (por exemplo: diabetes não controlada, infecção ativa ou não controlada, doença pulmonar obstrutiva crônica ou restritiva crônica) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo.
• Tratamento atual com qualquer um dos medicamentos listados no apêndice 04, se o tratamento não puder ser interrompido ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Os medicamentos listados no apêndice 04 têm risco relativo de prolongar o intervalo QT, induzir Torsades de Pointes ou inibir o CYP3A4/5.
• Cirurgia de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
• Histórico de metástases cerebrais.
• Ausência de pelo menos uma lesão metastática maior ou igual a 2cm na tomografia computadorizada pré-tratamento ou outra imagem radiográfica conforme definido nos critérios RECIST (apêndice 02).
• Tratamento sistêmico com qualquer medicamento anticancerígeno, incluindo qualquer medicamento em investigação administrado de forma intermitente se a última dose não tiver sido administrada ≥ 4 semanas atrás ou se o paciente não tiver se recuperado de qualquer toxicidade em curso antes da inscrição no estudo.
• Tratamento sistêmico com qualquer medicamento anticancerígeno, incluindo medicamento em investigação administrado em um esquema de dosagem crônica (por exemplo: dosagem diária, dosagem em dias alternados, MWF semanal) se ≤ 5 meias-vidas decorridas desde a última dose, ou se o paciente não se recuperou de nenhuma toxicidade em curso antes da inscrição no estudo.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Mulheres com potencial para engravidar (WCBP) são excluídas, a menos que tenham um teste de gravidez sérico negativo ≤ 48 horas antes de iniciar o tratamento do estudo. Todos os pacientes masculinos e WCBP sexualmente ativos são excluídos, a menos que concordem em usar métodos contraceptivos adequados (contraceptivo hormonal injetável ou implantável, laqueadura tubária, dispositivo intra-uterino, contraceptivo de barreira com espermicida ou parceiro vasectomizado) durante o estudo. Uma vez que o potencial do LBH589 para induzir o CYP3A4 é desconhecido, as pacientes que usam contraceptivos orais devem usar outro método contraceptivo eficaz.
• Síndrome imunossupressora atual.
• História de outra malignidade atualmente clinicamente significativa ou que atualmente requer intervenção ativa.
• Recusa ou incapacidade de cumprir o protocolo ou seguir as instruções que lhes são dadas pelo pessoal da clínica.