Valutazione dell'efficacia e della sicurezza dell'LBH589 orale in pazienti adulti con sarcoma avanzato dei tessuti molli dopo il fallimento del pretrattamento (ESTIM-LBH)

CRITERIO DI INCLUSIONE

• Età ≥ 18 anni.
• Sarcoma dei tessuti molli avanzato metastatico o non resecabile istologicamente provato, escluso l'osteosarcoma.
• Precedente trattamento con un regime contenente doxorubicina sia in ambito adiuvante che per malattia metastatica/avanzata. Se la doxorubicina è stata somministrata come terapia adiuvante, il paziente può essere incluso se si verifica una recidiva entro un anno dalla terapia adiuvante. Se la recidiva si verifica più di un anno dopo il completamento della terapia adiuvante, il paziente deve aver ricevuto un precedente regime per la malattia metastatica. Il paziente può aver ricevuto una o più precedenti linee di terapia. I pazienti con tumori del cordone sessuale possono essere inclusi dopo un precedente trattamento con un regime contenente platino (il pretrattamento con un regime contenente doxorubicina non è richiesto per questo sottogruppo di pazienti).
• - Il paziente ha almeno un sito di malattia linfonodale misurabile al basale ≥ 2,0 cm nel diametro trasversale più lungo e chiaramente misurabile in almeno due dimensioni perpendicolari, come determinato dalla TC (la risonanza magnetica è consentita solo se la TC non può essere eseguita).
• Stato delle prestazioni ECOG (PS) ≤ 2.

• Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 G/L,
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL,
  • Piastrine ≥ 100 G/L,
  • Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) ≥ limite inferiore della norma (LLN) o correggibile con supplementi,
  • Magnesio ≥ LLN o correggibile con integratori,
  • Potassio ≥ LLN o correggibile con integratori,
  • Fosforo ≥ LLN o correggibile con integratori,
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) (o ≤ 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche),
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN,
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN,
  • Se la creatinina sierica è ≥ 1,5 x ULN, deve essere eseguita una clearance della creatinina di 24 ore e il risultato deve essere ≥ 50 mL/min.
• Eutiroidismo clinico (ai pazienti è consentito ricevere supplementi di ormoni tiroidei per il trattamento dell'ipotiroidismo sottostante).
• Capacità di deglutire capsule o compresse.
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
• Affiliazione obbligatoria all'assicurazione sanitaria.
• Consenso informato scritto firmato.

CRITERI DI ESCLUSIONE

• Precedente trattamento con qualsiasi farmaco inibitore HDAC o HSP90.
• Tossicità irrisolte (≥ Grado 1) derivanti da una precedente terapia che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbero la sicurezza del paziente.

• Una qualsiasi delle seguenti condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio:

  • Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, inclusa una delle seguenti:

    • Funzione sistolica ventricolare sinistra (LVEF) determinata mediante scansione MUGA o ecocardiogramma < valore normale centrale,
    • Blocco di branca sinistro completo,
    • Uso obbligatorio di un pacemaker cardiaco,
    • Sindrome congenita del QT lungo,
    • Storia o presenza di tachiaritmia ventricolare,
    • Presenza di fibrillazione atriale instabile (risposta ventricolare > 100 bpm),
    • Bradicardia a riposo clinicamente significativa (< 50 bpm),
    • Intervallo QT medio corretto (QTcF - n ≥ 3) ≥ 450 msec all'ECG di screening,
    • Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifasico),
    • Angina pectoris ≤ 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio,
    • Infarto miocardico acuto (IM) ≤ 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio,
    • Storia o presenza di sindrome coronarica acuta,
    • Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad esempio: insufficienza cardiaca congestizia (CHF), ipertensione incontrollata, anamnesi di ipertensione labile o anamnesi di scarsa compliance con un regime antipertensivo),
  • Funzione gastrointestinale compromessa (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di LBH589 (ad esempio: malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione estesa dell'intestino tenue),
  • Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es.: diabete non controllato, infezione attiva o non controllata, broncopneumopatia cronica ostruttiva o cronica restrittiva) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo.
• Trattamento in corso con uno qualsiasi dei farmaci elencati nell'appendice 04, se il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio. I farmaci elencati nell'appendice 04 hanno un rischio relativo di prolungare l'intervallo QT, di indurre torsioni di punta o di inibire il CYP3A4/5.
• Chirurgia maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
• Storia di metastasi cerebrali.
• Assenza di almeno una lesione metastatica maggiore o uguale a 2 cm alla scansione TC pretrattamento o altro imaging radiografico come definito nei criteri RECIST (appendice 02).
• Trattamento sistemico con qualsiasi farmaco antitumorale, incluso qualsiasi farmaco sperimentale somministrato con un programma intermittente se l'ultima dose non è stata somministrata ≥ 4 settimane fa o se il paziente non si è ripreso da alcuna tossicità in corso prima dell'arruolamento nello studio.
• Trattamento sistemico con qualsiasi farmaco antitumorale, incluso il farmaco sperimentale somministrato secondo un programma di dosaggio cronico (ad es.: dosaggio giornaliero, dosaggio a giorni alterni, MWF settimanale) se ≤ 5 emivite trascorse dall'ultima dose, o se il paziente non si è ripreso da alcuna tossicità in corso prima dell'arruolamento nello studio.
• Donne in gravidanza o che allattano.
• Le donne in età fertile (WCBP) sono escluse a meno che non abbiano un test di gravidanza su siero negativo ≤ 48 ore prima dell'inizio del trattamento in studio. Tutti i WCBP e i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi sono esclusi a meno che non accettino di utilizzare metodi contraccettivi adeguati (contraccettivo ormonale iniettabile o impiantabile, legatura delle tube, dispositivo intrauterino, contraccettivo di barriera con spermacide o partner vasectomizzato) durante lo studio. Poiché il potenziale di LBH589 di indurre il CYP3A4 non è noto, i pazienti che usano contraccettivi orali devono usare un altro metodo contraccettivo efficace.
• Sindrome immunosoppressiva attuale.
• Storia di un altro tumore maligno che è attualmente clinicamente significativo o che attualmente richiede un intervento attivo.
• Rifiuto o incapacità di rispettare il protocollo o seguire le istruzioni fornite dal personale della clinica.