Ocena skuteczności i bezpieczeństwa doustnej LBH589 u dorosłych pacjentów z zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich po niepowodzeniu wstępnego leczenia (ESTIM-LBH)

KRYTERIA PRZYJĘCIA

• Wiek ≥ 18 lat.
• Potwierdzony histologicznie zaawansowany mięsak tkanek miękkich z przerzutami lub nieoperacyjny, z wyłączeniem kostniakomięsaka.
• Wcześniejsze leczenie schematem zawierającym doksorubicynę, czy to w leczeniu uzupełniającym, czy w przypadku przerzutów/zaawansowanej choroby. Jeśli doksorubicyna była podawana jako leczenie uzupełniające, pacjent może zostać włączony, jeśli nawrót choroby wystąpi w ciągu roku od leczenia uzupełniającego. Jeśli nawrót wystąpi po upływie roku od zakończenia leczenia uzupełniającego, pacjent musi otrzymać wcześniej jeden schemat leczenia choroby przerzutowej. Pacjent mógł otrzymać wcześniej jedną lub więcej linii terapii. Pacjenci z guzami sznurów płciowych mogą zostać włączeni po uprzednim leczeniu schematem zawierającym platynę (w tej podgrupie pacjentów nie jest wymagane wstępne leczenie schematem zawierającym doksorubicynę).
• U pacjenta występuje co najmniej jedno miejsce mierzalnej choroby węzłów chłonnych na linii podstawowej ≥ 2,0 cm w najdłuższym przekroju poprzecznym i wyraźnie mierzalne w co najmniej dwóch prostopadłych wymiarach, co określono za pomocą tomografii komputerowej (MRI jest dozwolone tylko wtedy, gdy nie można wykonać tomografii komputerowej).
• Stan sprawności ECOG (PS) ≤ 2.

• Odpowiednia czynność hematologiczna, wątroby i nerek:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 G/l,
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl,
  • płytki krwi ≥ 100 G/l,
  • Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) ≥ dolna granica normy (DGN) lub możliwa do skorygowania za pomocą suplementów,
  • Magnez ≥ DGN lub możliwe do skorygowania suplementami,
  • Potas ≥ DGN lub możliwe do skorygowania suplementami,
  • Fosfor ≥ DGN lub możliwe do skorygowania suplementami,
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) (lub ≤ 5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby),
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN,
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN,
  • Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy wynosi ≥ 1,5 x GGN, należy wykonać 24-godzinny klirens kreatyniny, a wynik musi wynosić ≥ 50 ml/min.
• Kliniczna eutyreoza (pacjenci mogą otrzymywać suplementy hormonów tarczycy w celu leczenia podstawowej niedoczynności tarczycy).
• Zdolność do połykania kapsułek lub tabletek.
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.
• Obowiązkowe przynależność do ubezpieczenia zdrowotnego.
• Podpisana pisemna świadoma zgoda.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA

• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek lekiem będącym inhibitorem HDAC lub HSP90.
• Nierozwiązane toksyczności (≥ stopnia 1.) wynikające z wcześniejszego leczenia, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta.

• Dowolne z następujących współistniejących ciężkich i/lub niekontrolowanych schorzeń, które mogą zagrozić uczestnictwu w badaniu:

  • Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

    • Funkcja skurczowa lewej komory (LVEF) określona na podstawie badania MUGA lub echokardiogramu < środkowa wartość prawidłowa,
    • Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa,
    • Obowiązkowe użycie rozrusznika serca,
    • wrodzony zespół wydłużonego QT,
    • Historia lub obecność tachyarytmii komorowej,
    • Obecność niestabilnego migotania przedsionków (odpowiedź komorowa > 100 uderzeń na minutę),
    • Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (< 50 uderzeń na minutę),
    • Średni skorygowany odstęp QT (QTcF - n ≥ 3) ≥ 450 ms w przesiewowym EKG,
    • blok prawej odnogi pęczka Hisa + blok przedniej połowicy lewej (blok dwuwiązkowy),
    • dławica piersiowa ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku,
    • Ostry zawał mięśnia sercowego (MI) ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku,
    • Historia lub obecność ostrego zespołu wieńcowego,
    • Inne istotne klinicznie choroby serca (np.: zastoinowa niewydolność serca (CHF), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub nieprzestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego w wywiadzie),
  • upośledzona funkcja przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie LBH589 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub rozległa resekcja jelita cienkiego),
  • Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane stany medyczne (np.: niekontrolowana cukrzyca, aktywna lub niekontrolowana infekcja, przewlekła obturacyjna lub przewlekła restrykcyjna choroba płuc), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić przestrzeganiu protokołu.
• Bieżące leczenie dowolnym lekiem wymienionym w załączniku 04, jeśli leczenia nie można przerwać lub zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Leki wymienione w załączniku 04 wiążą się ze względnym ryzykiem wydłużenia odstępu QT, wywołania torsades de pointes lub hamowania CYP3A4/5.
• Poważna operacja ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub osoby, które nie wyzdrowiały po skutkach ubocznych takiej terapii.
• Historia przerzutów do mózgu.
• Brak co najmniej jednej zmiany przerzutowej większej lub równej 2 cm w tomografii komputerowej przed leczeniem lub innym obrazowaniu radiograficznym, zgodnie z kryteriami RECIST (załącznik 02).
• Leczenie ogólnoustrojowe jakimkolwiek lekiem przeciwnowotworowym, w tym jakimkolwiek badanym lekiem, który jest podawany w sposób przerywany, jeśli ostatnia dawka nie została podana ≥ 4 tygodnie temu lub jeśli pacjent nie wyzdrowiał po jakiejkolwiek trwającej toksyczności przed włączeniem do badania.
• Leczenie ogólnoustrojowe jakimkolwiek lekiem przeciwnowotworowym, w tym badanym lekiem, który jest podawany zgodnie z przewlekłym schematem dawkowania (np.: dawkowanie codziennie, dawkowanie co drugi dzień, MWF co tydzień), jeśli od ostatniej dawki upłynęło ≤ 5 okresów półtrwania lub jeśli pacjent nie wyzdrowiał po żadnej trwającej toksyczności przed włączeniem do badania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WCBP) są wykluczone, chyba że mają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy ≤ 48 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Wszyscy aktywni seksualnie pacjenci WCBP i mężczyźni są wykluczeni, chyba że wyrażą zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji (wstrzykiwanych lub wszczepialnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, podwiązania jajowodów, wkładki wewnątrzmacicznej, mechanicznej antykoncepcji ze środkiem nasiennym lub partnera poddanego wazektomii) w trakcie badania. Ponieważ nie jest znana zdolność LBH589 do indukowania CYP3A4, pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne powinny stosować inną skuteczną metodę antykoncepcji.
• Obecny zespół immunosupresyjny.
• Historia innego nowotworu złośliwego, który jest obecnie istotny klinicznie lub obecnie wymaga aktywnej interwencji.
• Odmowa lub niemożność zastosowania się do protokołu lub wykonania poleceń wydawanych im przez personel kliniki.