Оценка эффективности и безопасности перорального введения LBH589 у взрослых пациентов с распространенной саркомой мягких тканей после неудачного лечения до начала лечения (ESTIM-LBH)

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

• Возраст ≥ 18 лет.
• Гистологически доказанная распространенная метастатическая или нерезектабельная саркома мягких тканей, за исключением остеосаркомы.
• Предшествующее лечение доксорубицином по схеме, будь то в качестве адъювантной терапии или при метастатическом/распространенном заболевании. Если доксорубицин применялся в качестве адъювантной терапии, пациент может быть включен в исследование, если рецидив возникнет в течение года после адъювантной терапии. Если рецидив возникает более чем через год после завершения адъювантной терапии, пациент должен был получить один предшествующий режим лечения метастатического заболевания. Пациент, возможно, получил одну или несколько предыдущих линий терапии. Пациенты с опухолями полового тяжа могут быть включены после предварительного лечения по схеме, содержащей платину (предварительное лечение по схеме, содержащей доксорубицин, для этой подгруппы пациентов не требуется).
• У пациента имеется по крайней мере один участок поддающегося измерению узлового заболевания на исходном уровне ≥ 2,0 см в самом длинном поперечном диаметре и отчетливо измеримый как минимум в двух перпендикулярных измерениях, что определяется с помощью компьютерной томографии (МРТ разрешена только в том случае, если компьютерная томография не может быть выполнена).
• Состояние работоспособности по ECOG (PS) ≤ 2.

• Адекватная гематологическая функция, функция печени и почек:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 г/л,
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл,
  • Тромбоциты ≥ 100 г/л,
  • Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) ≥ нижнего предела нормы (LLN) или корректируется добавками,
  • Магний ≥ НГН или корректируется добавками,
  • Калий ≥ НГН или корректируется добавками,
  • Фосфор ≥ LLN или корректируется добавками,
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х верхняя граница нормы (ВГН) (или ≤ 5,0 х ВГН, если присутствуют метастазы в печень),
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН,
  • креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN,
  • Если креатинин сыворотки ≥ 1,5 x ULN, необходимо провести 24-часовой клиренс креатинина, и результат должен быть ≥ 50 мл/мин.
• Клиническая эутиреоидность (пациентам разрешается принимать добавки гормонов щитовидной железы для лечения основного гипотиреоза).
• Возможность глотать капсулы или таблетки.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
• Обязательная принадлежность к медицинскому страхованию.
• Подписанное письменное информированное согласие.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

• Предшествующее лечение любым препаратом-ингибитором HDAC или HSP90.
• Неустраненная токсичность (≥ степени 1) от предшествующей терапии, которая, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента.

• Любое из следующих одновременных тяжелых и/или неконтролируемых заболеваний, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании:

  • Нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечное заболевание, включая любое из следующего:

    • Систолическая функция левого желудочка (ФВ ЛЖ), определяемая с помощью сканирования MUGA или эхокардиограммы < центрального нормального значения,
    • Полная блокада левой ножки пучка Гиса,
    • Обязательное использование кардиостимулятора,
    • Врожденный синдром удлиненного интервала QT,
    • История или наличие желудочковой тахиаритмии,
    • Наличие нестабильной фибрилляции предсердий (желудочковая реакция > 100 ударов в минуту),
    • Клинически значимая брадикардия в покое (< 50 ударов в минуту),
    • Среднее значение скорректированного интервала QT (QTcF - n ≥ 3) ≥ 450 мс на скрининговой ЭКГ,
    • Блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада),
    • Стенокардия ≤ 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата,
    • Острый инфаркт миокарда (ИМ) ≤ 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата,
    • История или наличие острого коронарного синдрома,
    • Другие клинически значимые заболевания сердца (например, застойная сердечная недостаточность (ЗСН), неконтролируемая артериальная гипертензия, лабильная артериальная гипертензия в анамнезе или несоблюдение антигипертензивного режима в анамнезе),
  • Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию LBH589 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или обширная резекция тонкой кишки),
  • Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния (например, неконтролируемый диабет, активная или неконтролируемая инфекция, хроническая обструктивная или хроническая рестриктивная болезнь легких), которые могут создать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола.
• Текущее лечение любым из препаратов, перечисленных в приложении 04, если лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. Лекарства, перечисленные в приложении 04, имеют относительный риск удлинения интервала QT, индукции пируэтной тахикардии или ингибирования CYP3A4/5.
• Серьезная хирургическая операция ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии.
• История метастазов в головной мозг.
• Отсутствие по крайней мере одного метастатического поражения размером более или равного 2 см на КТ до лечения или другой рентгенографической визуализации, как определено в критериях RECIST (приложение 02).
• Системное лечение любым противораковым препаратом, включая любой исследуемый препарат, который вводят по прерывистой схеме, если последняя доза не была введена ≥ 4 недель назад, или если пациент не оправился от какой-либо продолжающейся токсичности до включения в исследование.
• Системное лечение любым противораковым препаратом, в том числе исследуемым препаратом, который вводят по схеме постоянного дозирования (например, ежедневное дозирование, дозирование через день, еженедельное MWF), если с момента последней дозы прошло ≤ 5 периодов полувыведения или если пациент не оправился от какой-либо продолжающейся токсичности до включения в исследование.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Женщины детородного возраста (WCBP) исключаются, если у них нет отрицательного сывороточного теста на беременность ≤ 48 часов до начала исследуемого лечения. Все сексуально активные пациенты WCBP и мужчины исключаются, если они не соглашаются использовать адекватные методы контрацепции (инъекционные или имплантируемые гормональные контрацептивы, перевязка маточных труб, внутриматочные средства, барьерные контрацептивы со спермацидом или вазэктомия партнера) на протяжении всего исследования. Поскольку потенциал LBH589 индуцировать CYP3A4 неизвестен, пациенты, принимающие пероральные контрацептивы, должны использовать другой эффективный метод контрацепции.
• Текущий иммунодепрессивный синдром.
• История другого злокачественного новообразования, которое в настоящее время является клинически значимым или требует активного вмешательства.
• Отказ или неспособность соблюдать протокол или следовать инструкциям, данным им персоналом клиники.