Beoordeling van werkzaamheid en veiligheid van orale LBH589 bij volwassen patiënten met gevorderd wekedelensarcoom na falen van de behandeling (ESTIM-LBH)

INSLUITINGSCRITERIA

• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Histologisch bewezen gevorderd gemetastaseerd of inoperabel wekedelensarcoom, met uitzondering van osteosarcoom.
• Voorafgaande behandeling met een doxorubicinebevattend regime, zowel in de adjuvante setting als voor gemetastaseerde/gevorderde ziekte. Als doxorubicine als adjuvante therapie werd gegeven, kan de patiënt worden opgenomen als er binnen een jaar na adjuvante therapie een recidief optreedt. Als de terugval meer dan een jaar na voltooiing van de adjuvante therapie optreedt, moet de patiënt eerder een regime voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen. De patiënt kan een of meer eerdere therapielijnen hebben gekregen. Patiënten met geslachtskoordtumoren kunnen worden opgenomen na eerdere behandeling met een platina-bevattend regime (voorbehandeling met een doxorubicine-bevattend regime is niet vereist voor deze subgroep van patiënten).
• Patiënt heeft ten minste één plaats met meetbare nodale ziekte bij baseline ≥ 2,0 cm in de langste dwarse diameter en duidelijk meetbaar in ten minste twee loodrechte dimensies, zoals bepaald door CT-scan (MRI is alleen toegestaan ​​als CT-scan niet kan worden uitgevoerd).
• ECOG-prestatiestatus (PS) ≤ 2.

• Adequate hematologische, lever- en nierfunctie:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 G/L,
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl,
  • Bloedplaatjes ≥ 100 G/L,
  • Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) ≥ ondergrens van normaal (LLN) of corrigeerbaar met supplementen,
  • Magnesium ≥ LLN of corrigeerbaar met supplementen,
  • Kalium ≥ LLN of corrigeerbaar met supplementen,
  • Fosfor ≥ LLN of corrigeerbaar met supplementen,
  • aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) (of ≤ 5,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn),
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN,
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN,
  • Als het serumcreatinine ≥ 1,5 x ULN is, moet een 24-uurs creatinineklaring worden uitgevoerd en moet het resultaat ≥ 50 ml/min zijn.
• Klinische euthyreoïdie (patiënten mogen schildklierhormoonsupplementen krijgen om onderliggende hypothyreoïdie te behandelen).
• Mogelijkheid om capsules of tabletten door te slikken.
• Levensverwachting ≥ 12 weken.
• Verplichte aansluiting bij zorgverzekering.
• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.

UITSLUITINGSCRITERIA

• Voorafgaande behandeling met een HDAC- of HSP90-remmer.
• Onopgeloste toxiciteiten (≥ Graad 1) van eerdere therapie die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zouden brengen.

• Een van de volgende gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen:

  • Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

    • Linker ventriculaire systolische functie (LVEF) bepaald door MUGA-scan of echocardiogram < midden normale waarde,
    • Compleet linker bundeltakblok,
    • Verplicht gebruik van een pacemaker,
    • Congenitaal lang QT-syndroom,
    • Geschiedenis of aanwezigheid van ventriculaire tachyaritmie,
    • Aanwezigheid van onstabiel atriumfibrilleren (ventriculaire respons > 100 bpm),
    • Klinisch significante bradycardie in rust (< 50 spm),
    • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTcF - n ≥ 3) ≥ 450 msec op screening-ECG,
    • Rechter bundeltakblok + linker anterieure hemiblok (bifasiculair blok),
    • Angina pectoris ≤ 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel,
    • Acuut myocardinfarct (MI) ≤ 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel,
    • Geschiedenis of aanwezigheid van acuut coronair syndroom,
    • Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. congestief hartfalen (CHF), ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum),
  • Verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van LBH589 aanzienlijk kan veranderen (bijv.: ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of uitgebreide dunnedarmresectie),
  • Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen (bijv.: ongecontroleerde diabetes, actieve of ongecontroleerde infectie, chronische obstructieve of chronische restrictieve longziekte) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen.
• Huidige behandeling met een van de medicijnen vermeld in bijlage 04, als de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een ander medicijn voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. De medicijnen vermeld in bijlage 04 hebben een relatief risico om het QT-interval te verlengen, torsades de pointes te induceren of CYP3A4/5 te remmen.
• Grote operatie ≤ 2 weken voor het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
• Geschiedenis van hersenmetastasen.
• Afwezigheid van ten minste één gemetastaseerde laesie groter dan of gelijk aan 2 cm op CT-scan vóór behandeling of andere radiografische beeldvorming zoals gedefinieerd in RECIST-criteria (bijlage 02).
• Systemische behandeling met elk antikankergeneesmiddel, inclusief elk onderzoeksgeneesmiddel dat volgens een intermitterend schema wordt toegediend als de laatste dosis niet ≥ 4 weken geleden is toegediend, of als de patiënt niet is hersteld van een aanhoudende toxiciteit voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek.
• Systemische behandeling met elk middel tegen kanker, inclusief onderzoeksgeneesmiddel dat volgens een chronisch doseringsschema wordt toegediend (bijv. dagelijkse dosering, dosering om de andere dag, MWF wekelijks) als er ≤ 5 halfwaardetijden zijn verstreken sinds de laatste dosis, of als de patiënt is niet hersteld van enige aanhoudende toxiciteit voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP) worden uitgesloten, tenzij ze ≤ 48 uur voor aanvang van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Alle seksueel actieve WCBP en mannelijke patiënten worden uitgesloten, tenzij ze ermee instemmen om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken (injecteerbaar of implanteerbaar hormonaal anticonceptivum, afbinden van de eileiders, spiraaltje, barrière-anticonceptiemiddel met spermacide of gesteriliseerde partner) tijdens het onderzoek. Aangezien het vermogen van LBH589 om CYP3A4 te induceren onbekend is, dienen patiënten die orale anticonceptiva gebruiken een andere effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.
• Huidig ​​immunosuppressief syndroom.
• Geschiedenis van een andere maligniteit die momenteel klinisch significant is of momenteel actieve interventie vereist.
• Weigering of onvermogen om het protocol na te leven of de instructies op te volgen die hen door het personeel van de kliniek zijn gegeven.