Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertung von oralem LBH589 bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom nach Versagen der Vorbehandlung (ESTIM-LBH)

EINSCHLUSSKRITERIEN

• Alter ≥ 18 Jahre.
• Histologisch nachgewiesenes fortgeschrittenes metastasiertes oder inoperables Weichteilsarkom, ausgenommen Osteosarkom.
• Vorherige Behandlung mit einem Doxorubicin-haltigen Regime, sei es im adjuvanten Setting oder bei metastasierter/fortgeschrittener Erkrankung. Wenn Doxorubicin als adjuvante Therapie verabreicht wurde, kann der Patient aufgenommen werden, wenn innerhalb eines Jahres nach der adjuvanten Therapie ein Rückfall auftritt. Wenn ein Rückfall mehr als ein Jahr nach Abschluss der adjuvanten Therapie auftritt, muss der Patient eine vorherige Therapie gegen Metastasen erhalten haben. Der Patient hat möglicherweise eine oder mehrere vorherige Therapielinien erhalten. Patienten mit Geschlechtsstrangtumoren können nach vorheriger Behandlung mit einem platinhaltigen Regime eingeschlossen werden (eine Vorbehandlung mit einem doxorubicinhaltigen Regime ist für diese Patientenuntergruppe nicht erforderlich).
• Der Patient hat mindestens eine Stelle mit messbarer nodaler Erkrankung zu Studienbeginn ≥ 2,0 cm im längsten Querdurchmesser und deutlich messbar in mindestens zwei senkrechten Dimensionen, wie durch CT-Scan bestimmt (MRT ist nur zulässig, wenn CT-Scan nicht durchgeführt werden kann).
• ECOG-Leistungsstatus (PS) ≤ 2.

• Angemessene hämatologische, Leber- und Nierenfunktion:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 G/L,
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl,
  • Blutplättchen ≥ 100 G/L,
  • Gesamtkalzium (korrigiert für Serumalbumin) ≥ untere Grenze des Normalwerts (LLN) oder mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigierbar,
  • Magnesium ≥ LLN oder mit Supplementen korrigierbar,
  • Kalium ≥ LLN oder mit Supplementen korrigierbar,
  • Phosphor ≥ LLN oder mit Supplementen korrigierbar,
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (oder ≤ 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind),
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN,
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN,
  • Wenn das Serum-Kreatinin ≥ 1,5 x ULN ist, muss eine 24-Stunden-Kreatinin-Clearance durchgeführt werden und das Ergebnis muss ≥ 50 ml/min betragen.
• Klinische Euthyreose (Patienten dürfen Schilddrüsenhormonpräparate zur Behandlung einer zugrunde liegenden Hypothyreose erhalten).
• Fähigkeit, Kapseln oder Tabletten zu schlucken.
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
• Obligatorischer Anschluss an die Krankenversicherung.
• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung.

AUSSCHLUSSKRITERIEN

• Vorherige Behandlung mit einem HDAC- oder HSP90-Inhibitor-Medikament.
• Ungelöste Toxizitäten (≥ Grad 1) aus einer früheren Therapie, die nach Meinung des Prüfarztes die Patientensicherheit gefährden würden.

• Jede der folgenden gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten:

  • Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

    • Linksventrikuläre systolische Funktion (LVEF), bestimmt durch MUGA-Scan oder Echokardiogramm < mittlerer Normalwert,
    • Kompletter Linksschenkelblock,
    • Obligatorische Verwendung eines Herzschrittmachers,
    • Angeborenes Long-QT-Syndrom,
    • Vorgeschichte oder Vorhandensein einer ventrikulären Tachyarrhythmie,
    • Vorhandensein von instabilem Vorhofflimmern (ventrikuläre Reaktion > 100 bpm),
    • Klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 bpm),
    • Mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTcF - n ≥ 3) ≥ 450 ms im Screening-EKG,
    • Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifasikuläre Blockade),
    • Angina pectoris ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation,
    • Akuter Myokardinfarkt (MI) ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation,
    • Vorgeschichte oder Vorhandensein eines akuten Koronarsyndroms,
    • Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. B.: dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), unkontrollierter Bluthochdruck, labile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime in der Vorgeschichte),
  • Beeinträchtigte gastrointestinale (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von LBH589 signifikant verändern können (z. B.: ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder ausgedehnte Dünndarmresektion),
  • Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen (z. B.: unkontrollierter Diabetes, aktive oder unkontrollierte Infektion, chronisch obstruktive oder chronisch restriktive Lungenerkrankung), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten.
• Aktuelle Behandlung mit einem der in Anhang 04 aufgeführten Medikamente, wenn die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann. Die in Anhang 04 aufgeführten Medikamente haben ein relatives Risiko, das QT-Intervall zu verlängern, Torsades de Pointes zu induzieren oder CYP3A4/5 zu hemmen.
• Größere Operation ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.
• Geschichte der Hirnmetastasen.
• Fehlen von mindestens einer metastatischen Läsion größer oder gleich 2 cm bei einem CT-Scan vor der Behandlung oder einer anderen radiologischen Bildgebung gemäß Definition in den RECIST-Kriterien (Anhang 02).
• Systemische Behandlung mit jedem Krebsmedikament, einschließlich aller Prüfpräparate, die intermittierend verabreicht werden, wenn die letzte Dosis nicht vor ≥ 4 Wochen verabreicht wurde oder wenn sich der Patient vor Studieneinschluss nicht von einer anhaltenden Toxizität erholt hat.
• Systemische Behandlung mit jedem Krebsmedikament, einschließlich Prüfpräparat, das nach einem chronischen Dosierungsschema verabreicht wird (z. B.: tägliche Dosierung, Dosierung jeden zweiten Tag, MWF wöchentlich), wenn seit der letzten Dosis ≤ 5 Halbwertszeiten vergangen sind, oder wenn der Patient hat sich vor der Aufnahme in die Studie nicht von einer anhaltenden Toxizität erholt.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP) sind ausgeschlossen, es sei denn, sie haben einen negativen Schwangerschaftstest im Serum ≤ 48 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung. Alle sexuell aktiven WCBP- und männlichen Patienten sind ausgeschlossen, es sei denn, sie erklären sich damit einverstanden, während der gesamten Studie angemessene Verhütungsmethoden (injizierbares oder implantierbares hormonelles Kontrazeptivum, Tubenligatur, Intrauterinpessar, Barriere-Kontrazeptivum mit Spermazid oder vasektomierter Partner) anzuwenden. Da das Potenzial von LBH589, CYP3A4 zu induzieren, unbekannt ist, sollten Patientinnen, die orale Kontrazeptiva anwenden, eine andere wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Aktuelles immunsuppressives Syndrom.
• Geschichte einer anderen Malignität, die derzeit klinisch signifikant ist oder derzeit eine aktive Intervention erfordert.
• Weigerung oder Unfähigkeit, das Protokoll einzuhalten oder die Anweisungen des Klinikpersonals zu befolgen.