Effekt- og sikkerhedsvurdering af oral LBH589 hos voksne patienter med avanceret blødt vævssarkom efter præ-behandlingssvigt (ESTIM-LBH)

INKLUSIONSKRITERIER

• Alder ≥ 18 år.
• Histologisk dokumenteret fremskreden metastatisk eller uoperabel bløddelssarkom, ekskl. osteosarkom.
• Forudgående behandling med et doxorubicinholdigt regime, hvad enten det er i adjuverende omgivelser eller for metastatisk/avanceret sygdom. Hvis doxorubicin blev givet som adjuverende behandling, kan patienten inkluderes, hvis tilbagefald opstår inden for et år efter adjuverende behandling. Hvis tilbagefald opstår mere end et år efter afslutningen af ​​adjuverende behandling, skal patienten have modtaget én forudgående behandling for metastatisk sygdom. Patienten kan have modtaget en eller flere tidligere behandlingslinjer. Patienter med kønsstrengtumorer kan inkluderes efter forudgående behandling med et platinholdigt regime (forbehandling med et regime indeholdende doxorubicin er ikke påkrævet for denne patientundergruppe).
• Patienten har mindst ét ​​sted med målbar knudesygdom ved baseline ≥ 2,0 cm i den længste tværgående diameter og tydeligt målbar i mindst to vinkelrette dimensioner, som bestemt ved CT-scanning (MRI er kun tilladt, hvis CT-scanning ikke kan udføres).
• ECOG-ydeevnestatus (PS) ≤ 2.

• Tilstrækkelig hæmatologisk, lever- og nyrefunktion:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 G/L,
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL,
  • Blodplader ≥ 100 G/L,
  • Total calcium (korrigeret for serumalbumin) ≥ nedre normalgrænse (LLN) eller korrigeres med kosttilskud,
  • Magnesium ≥ LLN eller kan korrigeres med kosttilskud,
  • Kalium ≥ LLN eller kan korrigeres med kosttilskud,
  • Fosfor ≥ LLN eller kan korrigeres med kosttilskud,
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) (eller ≤ 5,0 x ULN, hvis der er levermetastaser),
  • Serum bilirubin ≤ 1,5 x ULN,
  • Serum kreatinin ≤ 1,5 x ULN,
  • Hvis serumkreatinin er ≥ 1,5 x ULN, skal der udføres en 24-timers kreatininclearance, og resultatet skal være ≥ 50 ml/min.
• Klinisk euthyreoidi (patienter har tilladelse til at modtage thyreoideahormontilskud til behandling af underliggende hypothyroidisme).
• Evne til at sluge kapsler eller tabletter.
• Forventet levetid ≥ 12 uger.
• Obligatorisk tilknytning til sygesikringen.
• Underskrevet skriftligt informeret samtykke.

EXKLUSIONSKRITERIER

• Forudgående behandling med et hvilket som helst HDAC- eller HSP90-hæmmerlægemiddel.
• Uafklarede toksiciteter (≥ Grad 1) fra tidligere behandling, som efter investigatorens opfattelse ville kompromittere patientsikkerheden.

• Enhver af følgende samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, som kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen:

  • Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende:

    • Venstre ventrikulær systolisk funktion (LVEF) bestemt ved MUGA-scanning eller ekkokardiogram < center normal værdi,
    • Komplet venstre grenblok,
    • Obligatorisk brug af en pacemaker,
    • Medfødt langt QT-syndrom,
    • Anamnese eller tilstedeværelse af ventrikulær takyarytmi,
    • Tilstedeværelse af ustabil atrieflimren (ventrikulær respons > 100 bpm),
    • Klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 bpm),
    • Gennemsnitligt korrigeret QT-interval (QTcF - n ≥ 3) ≥ 450 msek på screening-EKG,
    • Højre grenblok + venstre forreste hemiblok (bifasikulær blok),
    • Angina pectoris ≤ 3 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet,
    • Akut myokardieinfarkt (MI) ≤ 3 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet,
    • Anamnese eller tilstedeværelse af akut koronarsyndrom,
    • Anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks.: Kongestiv hjertesvigt (CHF), ukontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension eller historie med dårlig overholdelse af et antihypertensivt regime),
  • Nedsat mave-tarmfunktion (GI) eller mave-tarm-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​LBH589 væsentligt (f.eks.: ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller omfattende tyndtarmsresektion),
  • Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande (f.eks.: ukontrolleret diabetes, aktiv eller ukontrolleret infektion, kronisk obstruktiv eller kronisk restriktiv lungesygdom), som kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen.
• Nuværende behandling med en hvilken som helst af de lægemidler, der er anført i bilag 04, hvis behandlingen ikke kan seponeres eller skiftes til en anden medicin inden start af studielægemidlet. Den medicin, der er anført i bilag 04, har en relativ risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes eller hæmme CYP3A4/5.
• Større operation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
• Historie om hjernemetastaser.
• Fravær af mindst én metastatisk læsion større end eller lig med 2 cm ved CT-scanning før behandling eller anden røntgenbillede som defineret i RECIST-kriterier (bilag 02).
• Systemisk behandling med et hvilket som helst anticancerlægemiddel, herunder ethvert forsøgslægemiddel, der administreres på et intermitterende skema, hvis den sidste dosis ikke er blevet administreret for ≥ 4 uger siden, eller hvis patienten ikke er kommet sig over nogen igangværende toksicitet før tilmelding til undersøgelsen.
• Systemisk behandling med ethvert anticancerlægemiddel, inklusive forsøgslægemiddel, der administreres på et kronisk doseringsskema (f.eks.: daglig dosering, dosering hver anden dag, MWF ugentlig), hvis ≤ 5 halveringstider er forløbet siden sidste dosis, eller hvis patienten er ikke kommet sig over nogen igangværende toksicitet før tilmelding til studiet.
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WCBP) er udelukket, medmindre de har en negativ serumgraviditetstest ≤ 48 timer før start af undersøgelsesbehandling. Alle seksuelt aktive WCBP-patienter og mandlige patienter er udelukket, medmindre de accepterer at bruge passende svangerskabsforebyggende metoder (injicerbart eller implanterbart hormonpræventionsmiddel, tubal ligering, intra-uterin enhed, barriere-præventionsmiddel med spermacid eller vasektomiseret partner) gennem hele undersøgelsen. Da potentialet for LBH589 til at inducere CYP3A4 er ukendt, bør patienter, der bruger orale præventionsmidler, anvende en anden effektiv præventionsmetode.
• Aktuelt immunsuppressivt syndrom.
• Anamnese med en anden malignitet, der i øjeblikket er klinisk signifikant eller i øjeblikket kræver aktiv intervention.
• Afvisning eller manglende evne til at overholde protokollen eller følge instruktionerne givet dem af klinikpersonalet.