Az orális LBH589 hatékonyságának és biztonságosságának értékelése előrehaladott lágyrész-szarkómában szenvedő felnőtt betegeknél az előkezelés sikertelensége után (ESTIM-LBH)

BEVÉTELI KRITÉRIUMOK

• Életkor ≥ 18 év.
• Szövettanilag igazolt előrehaladott áttétes vagy nem reszekálható lágyrész-szarkóma, az osteosarcoma kivételével.
• Előzetes doxorubicint tartalmazó kezelés, akár adjuváns, akár metasztatikus/előrehaladott betegség esetén. Ha adjuváns terápiaként doxorubicint adnak, a beteg bevonható, ha a relapszus az adjuváns kezelést követő egy éven belül jelentkezik. Ha a relapszus több mint egy évvel az adjuváns kezelés befejezése után következik be, a betegnek egy korábbi kezelésben kell részesülnie metasztatikus betegség kezelésére. Lehetséges, hogy a beteg egy vagy több korábbi terápiát kapott. Nemi köldökzsinór-daganatban szenvedő betegek előzetes platinatartalmú kezelést követően vehetők fel a vizsgálatba (a doxorubicint tartalmazó sémával végzett előkezelés ebben a betegcsoportban nem szükséges).
• A páciensnek legalább egy mérhető csomóponti betegsége van a kiinduláskor ≥ 2,0 cm-nél a leghosszabb keresztirányú átmérőben, és egyértelműen mérhető legalább két, egymásra merőleges dimenzióban, a CT-vizsgálat alapján (az MRI csak akkor megengedett, ha a CT-vizsgálat nem végezhető el).
• ECOG teljesítményállapot (PS) ≤ 2.

• Megfelelő hematológiai, máj- és vesefunkció:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 G/L,
  • hemoglobin ≥ 9 g/dl,
  • Vérlemezkék ≥ 100 G/L,
  • Összes kalcium (szérumalbuminra korrigálva) ≥ a normál alsó határa (LLN) vagy kiegészítőkkel korrigálható,
  • Magnézium ≥ LLN vagy kiegészítőkkel korrigálható,
  • Kálium ≥ LLN vagy kiegészítőkkel korrigálható,
  • Foszfor ≥ LLN vagy kiegészítőkkel korrigálható,
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5-szerese a normál felső határának (ULN) (vagy ≤ 5,0-szerese a normálérték felső határának, ha májmetasztázisok vannak),
  • szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN,
  • szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN,
  • Ha a szérum kreatinin ≥ 1,5 x ULN, akkor 24 órás kreatinin-clearance-t kell végezni, és az eredménynek ≥ 50 ml/percnek kell lennie.
• Klinikai euthyreosis (a betegek pajzsmirigyhormon-kiegészítőket kaphatnak a mögöttes hypothyreosis kezelésére).
• Kapszulák vagy tabletták lenyelésének képessége.
• Várható élettartam ≥ 12 hét.
• Kötelező egészségbiztosítási kötődés.
• Aláírt írásos beleegyezés.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK

• Előzetes kezelés bármilyen HDAC vagy HSP90 gátló gyógyszerrel.
• Korábbi kezelésből származó megoldatlan toxicitások (≥ 1. fokozat), amelyek a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetnék a beteg biztonságát.

• Az alábbi egyidejű súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapotok bármelyike, amely veszélyeztetheti a vizsgálatban való részvételt:

  • Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegségek, beleértve a következők bármelyikét:

    • A bal kamrai szisztolés funkció (LVEF) MUGA vizsgálattal vagy echocardiogrammal meghatározott < középső normálérték,
    • Teljes bal oldali köteg ágblokk,
    • a szívritmus-szabályozó kötelező használata,
    • Veleszületett hosszú QT-szindróma,
    • kamrai tachyarrhythmia anamnézisében vagy jelenléte,
    • Instabil pitvarfibrilláció jelenléte (kamrai válasz > 100 bpm),
    • Klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia (<50 bpm),
    • Átlagos korrigált QT-intervallum (QTcF - n ≥ 3) ≥ 450 msec a szűrési EKG-n,
    • Jobb köteg elágazás blokk + bal elülső hemiblokk (bifazikuláris blokk),
    • Angina pectoris ≤ 3 hónappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt,
    • akut miokardiális infarktus (MI) ≤ 3 hónappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt,
    • Akut koszorúér-szindróma kórtörténete vagy jelenléte,
    • Egyéb klinikailag jelentős szívbetegség (pl. pangásos szívelégtelenség (CHF), kontrollálatlan magas vérnyomás, labilis magas vérnyomás a kórtörténetben, vagy a kórtörténetben előforduló alacsony vérnyomáscsökkentő kezelési rend betartása),
  • Károsodott gasztrointesztinális (GI) funkció vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az LBH589 felszívódását (pl.: fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy kiterjedt vékonybél reszekció),
  • Egyéb egyidejűleg jelentkező súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapotok (pl.: kontrollálatlan cukorbetegség, aktív vagy kontrollálatlan fertőzés, krónikus obstruktív vagy krónikus restriktív tüdőbetegség), amelyek elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhatnak vagy veszélyeztethetik a protokoll betartását.
• Jelenlegi kezelés a 04. függelékben felsorolt ​​bármelyik gyógyszerrel, ha a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt. A 04. függelékben felsorolt ​​gyógyszerek relatív kockázatot jelentenek a QT-intervallum meghosszabbítására, Torsades de Pointes indukálására vagy a CYP3A4/5 gátló hatására.
• Nagy műtét ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból.
• Az agyi metasztázisok története.
• Legalább egy, 2 cm-nél nagyobb vagy egyenlő metasztatikus elváltozás hiánya a kezelés előtti CT-vizsgálaton vagy a RECIST-kritériumokban meghatározott egyéb radiográfiai képalkotáson (02. függelék).
• Szisztémás kezelés bármely rákellenes gyógyszerrel, beleértve minden olyan vizsgálati gyógyszert, amelyet szakaszos ütemezésben adnak be, ha az utolsó adagot nem ≥ 4 héttel ezelőtt adták be, vagy ha a beteg a vizsgálatba való felvétel előtt nem gyógyult fel semmilyen folyamatban lévő toxicitásból.
• Szisztémás kezelés bármilyen rákellenes gyógyszerrel, beleértve a krónikus adagolási rend szerint alkalmazott vizsgálati gyógyszert is (pl. napi adagolás, minden másnapi adagolás, heti MWF), ha az utolsó adag óta 5 felezési idő telt el, vagy ha a beteg a vizsgálatba való felvétel előtt nem gyógyult fel semmilyen folyamatban lévő toxicitásból.
• Terhes vagy szoptató nők.
• A fogamzóképes korú nők (WCBP) kizártak, kivéve, ha negatív szérum terhességi tesztet kaptak ≤ ​​48 órával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Minden szexuálisan aktív WCBP-s és férfibeteg kizárásra került, kivéve, ha beleegyeznek abba, hogy megfelelő fogamzásgátló módszereket (injektálható vagy beültethető hormonális fogamzásgátló, petevezeték-lekötés, méhen belüli eszköz, spermacidot tartalmazó barrier fogamzásgátló vagy vazektomizált partner) alkalmaznak a vizsgálat során. Mivel az LBH589 CYP3A4-indukáló képessége nem ismert, az orális fogamzásgátlót szedő betegeknek más hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.
• Jelenlegi immunszuppresszív szindróma.
• Más rosszindulatú daganat anamnézisében, amely jelenleg klinikailag jelentős, vagy jelenleg aktív beavatkozást igényel.
• A protokoll betartásának megtagadása vagy képtelensége, vagy a klinika személyzete által adott utasítások betartása.