Évaluation de l'efficacité et de l'innocuité du LBH589 oral chez les patients adultes atteints d'un sarcome avancé des tissus mous après un échec avant le traitement (ESTIM-LBH)

CRITÈRE D'INTÉGRATION

• Âge ≥ 18 ans.
• Sarcome des tissus mous métastatique ou non résécable avancé histologiquement prouvé, à l'exclusion de l'ostéosarcome.
• Traitement antérieur avec un régime contenant de la doxorubicine, que ce soit dans le cadre d'un traitement adjuvant ou pour une maladie métastatique/avancée. Si la doxorubicine a été administrée en tant que traitement adjuvant, le patient peut être inclus si une rechute survient dans l'année suivant le traitement adjuvant. Si la rechute survient plus d'un an après la fin du traitement adjuvant, le patient doit avoir reçu un traitement antérieur pour la maladie métastatique. Le patient peut avoir reçu une ou plusieurs lignes de traitement antérieures. Les patients atteints de tumeurs des cordons sexuels peuvent être inclus après un traitement préalable avec un régime contenant du platine (un prétraitement avec un régime contenant de la doxorubicine n'est pas nécessaire pour ce sous-groupe de patients).
• Le patient a au moins un site de maladie ganglionnaire mesurable au départ ≥ 2,0 cm dans le diamètre transversal le plus long et clairement mesurable dans au moins deux dimensions perpendiculaires, tel que déterminé par tomodensitométrie (l'IRM n'est autorisée que si la tomodensitométrie ne peut pas être réalisée).
• Statut de performance ECOG (PS) ≤ 2.

• Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate :

  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 G/L,
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL,
  • Plaquettes ≥ 100 G/L,
  • Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) ≥ limite inférieure de la normale (LLN) ou corrigeable avec des suppléments,
  • Magnésium ≥ LLN ou corrigeable avec des suppléments,
  • Potassium ≥ LLN ou corrigeable avec des suppléments,
  • Phosphore ≥ LIN ou corrigeable avec des suppléments,
  • Aspartate Aminotransférase (AST) et Alanine Aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (ou ≤ 5,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes),
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN,
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN,
  • Si la créatinine sérique est ≥ 1,5 x LSN, une clairance de la créatinine sur 24 heures doit être effectuée et le résultat doit être ≥ 50 mL/min.
• Euthyroïdie clinique (les patients sont autorisés à recevoir des suppléments d'hormones thyroïdiennes pour traiter l'hypothyroïdie sous-jacente).
• Capacité à avaler des gélules ou des comprimés.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Affiliation obligatoire à l'assurance maladie.
• Consentement éclairé écrit signé.

CRITÈRE D'EXCLUSION

• Traitement antérieur avec tout médicament inhibiteur d'HDAC ou de HSP90.
• Toxicités non résolues (≥ Grade 1) d'un traitement antérieur qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la sécurité du patient.

• L'une des conditions médicales graves et/ou non contrôlées suivantes pouvant compromettre la participation à l'étude :

  • Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

    • Fonction systolique ventriculaire gauche (FEVG) déterminée par balayage MUGA ou échocardiogramme < valeur normale centrale,
    • Bloc de branche gauche complet,
    • Utilisation obligatoire d'un stimulateur cardiaque,
    • Syndrome du QT long congénital,
    • Antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire,
    • Présence de fibrillation auriculaire instable (réponse ventriculaire > 100 bpm),
    • Bradycardie de repos cliniquement significative (< 50 bpm),
    • Intervalle QT moyen corrigé (QTcF - n ≥ 3) ≥ 450 msec à l'ECG de dépistage,
    • Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasiculaire),
    • Angine de poitrine ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude,
    • Infarctus aigu du myocarde (IM) ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude,
    • Antécédents ou présence de syndrome coronarien aigu,
    • Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par exemple : insuffisance cardiaque congestive (ICC), hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur),
  • Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du LBH589 (par exemple : maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection étendue de l'intestin grêle),
  • Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple : diabète non contrôlé, infection active ou non contrôlée, maladie pulmonaire chronique obstructive ou chronique restrictive) qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole.
• Traitement actuel avec l'un des médicaments énumérés à l'annexe 04, si le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude. Les médicaments listés en annexe 04 ont un risque relatif d'allonger l'intervalle QT, ou d'induire des Torsades de Pointes, ou d'inhiber le CYP3A4/5.
• Chirurgie majeure ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'un tel traitement.
• Antécédents de métastases cérébrales.
• Absence d'au moins une lésion métastatique supérieure ou égale à 2 cm au scanner avant traitement ou autre imagerie radiographique telle que définie dans les critères RECIST (annexe 02).
• Traitement systémique avec tout médicament anticancéreux, y compris tout médicament expérimental administré de manière intermittente si la dernière dose n'a pas été administrée il y a ≥ 4 semaines, ou si le patient ne s'est pas remis de toute toxicité en cours avant l'inscription à l'étude.
• Traitement systémique avec tout médicament anticancéreux, y compris un médicament expérimental administré selon un schéma posologique chronique (par exemple : dosage quotidien, dosage tous les deux jours, MWF hebdomadaire) si ≤ 5 demi-vies se sont écoulées depuis la dernière dose, ou si le patient n'a pas récupéré de toute toxicité en cours avant l'inscription à l'étude.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Les femmes en âge de procréer (WCBP) sont exclues à moins qu'elles n'aient un test de grossesse sérique négatif ≤ 48 heures avant le début du traitement de l'étude. Tous les patients WCBP et hommes sexuellement actifs sont exclus à moins qu'ils n'acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates (contraceptif hormonal injectable ou implantable, ligature des trompes, dispositif intra-utérin, contraceptif barrière avec spermacide ou partenaire vasectomisé) tout au long de l'étude. Étant donné que le potentiel de LBH589 à induire le CYP3A4 est inconnu, les patientes qui utilisent des contraceptifs oraux doivent utiliser une autre méthode de contraception efficace.
• Syndrome immunosuppresseur actuel.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne qui est actuellement cliniquement significative ou nécessite actuellement une intervention active.
• Refus ou incapacité de se conformer au protocole ou de suivre les consignes qui leur sont données par le personnel de la clinique.