Evaluación de la eficacia y la seguridad de LBH589 oral en pacientes adultos con sarcoma de tejido blando avanzado después del fracaso del pretratamiento (ESTIM-LBH)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

• Edad ≥ 18 años.
• Sarcoma de tejido blando metastásico o no resecable avanzado comprobado histológicamente, excluyendo el osteosarcoma.
• Tratamiento previo con un régimen que contenga doxorrubicina ya sea en el entorno adyuvante o para enfermedad metastásica/avanzada. Si se administró doxorrubicina como terapia adyuvante, el paciente puede ser incluido si ocurre una recaída dentro de un año de la terapia adyuvante. Si la recaída ocurre más de un año después de completar la terapia adyuvante, el paciente debe haber recibido un régimen previo para la enfermedad metastásica. El paciente puede haber recibido una o más líneas de terapia anteriores. Los pacientes con tumores de los cordones sexuales pueden incluirse después de un tratamiento previo con un régimen que contenga platino (no se requiere pretratamiento con un régimen que contenga doxorrubicina para este subgrupo de pacientes).
• El paciente tiene al menos un sitio de enfermedad ganglionar medible al inicio del estudio ≥ 2,0 cm en el diámetro transversal más largo y claramente medible en al menos dos dimensiones perpendiculares, según lo determine la tomografía computarizada (la resonancia magnética solo se permite si no se puede realizar la tomografía computarizada).
• Estado funcional ECOG (PS) ≤ 2.

• Función hematológica, hepática y renal adecuada:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 G/L,
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL,
  • Plaquetas ≥ 100 G/L,
  • Calcio total (corregido por albúmina sérica) ≥ límite inferior normal (LLN) o corregible con suplementos,
  • Magnesio ≥ LLN o corregible con suplementos,
  • Potasio ≥ LLN o corregible con suplementos,
  • Fósforo ≥ LLN o corregible con suplementos,
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN) (o ≤ 5,0 x ULN si hay metástasis en el hígado),
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN,
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN,
  • Si la creatinina sérica es ≥ 1,5 x ULN, se debe realizar un aclaramiento de creatinina de 24 horas y el resultado debe ser ≥ 50 ml/min.
• Eutiroidismo clínico (los pacientes pueden recibir suplementos de hormona tiroidea para tratar el hipotiroidismo subyacente).
• Capacidad para tragar cápsulas o comprimidos.
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
• Afiliación obligatoria a un seguro de seguridad en salud.
• Consentimiento informado por escrito firmado.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

• Tratamiento previo con cualquier fármaco inhibidor de HDAC o HSP90.
• Toxicidades no resueltas (≥ Grado 1) de la terapia anterior que, en opinión del investigador, comprometerían la seguridad del paciente.

• Cualquiera de las siguientes condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que podrían comprometer la participación en el estudio:

  • Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluida cualquiera de las siguientes:

    • Función sistólica del ventrículo izquierdo (FEVI) determinada por exploración MUGA o ecocardiograma < valor normal central,
    • Bloqueo completo de rama izquierda,
    • Uso obligatorio de un marcapasos cardíaco,
    • Síndrome de QT largo congénito,
    • Antecedentes o presencia de taquiarritmia ventricular,
    • Presencia de fibrilación auricular inestable (respuesta ventricular > 100 lpm),
    • Bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 lpm),
    • Intervalo QT medio corregido (QTcF - n ≥ 3) ≥ 450 ms en ECG de detección,
    • Bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifasicular),
    • Angina de pecho ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio,
    • Infarto agudo de miocardio (IM) ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio,
    • Antecedentes o presencia de síndrome coronario agudo,
    • Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o historial de cumplimiento deficiente con un régimen antihipertensivo),
  • Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de LBH589 (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección extensa del intestino delgado).
  • Otras condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes (por ejemplo, diabetes no controlada, infección activa o no controlada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o restrictiva crónica) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.
• Tratamiento actual con cualquiera de los medicamentos enumerados en el apéndice 04, si el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio. Los medicamentos enumerados en el apéndice 04 tienen un riesgo relativo de prolongar el intervalo QT, inducir Torsades de Pointes o inhibir CYP3A4/5.
• Cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• Historia de metástasis cerebrales.
• Ausencia de al menos una lesión metastásica mayor o igual a 2 cm en la tomografía computarizada previa al tratamiento u otras imágenes radiográficas según lo definido en los criterios RECIST (anexo 02).
• Tratamiento sistémico con cualquier fármaco contra el cáncer, incluido cualquier fármaco en investigación que se administre de forma intermitente si la última dosis no se administró hace ≥ 4 semanas, o si el paciente no se ha recuperado de cualquier toxicidad continua antes de la inscripción en el estudio.
• Tratamiento sistémico con cualquier fármaco contra el cáncer, incluido el fármaco en investigación que se administra en un programa de dosificación crónica (p. ej., dosificación diaria, dosificación en días alternos, MWF semanal) si transcurrieron ≤ 5 vidas medias desde la última dosis, o si el paciente no se ha recuperado de ninguna toxicidad en curso antes de la inscripción en el estudio.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Las mujeres en edad fértil (WCBP) están excluidas a menos que tengan una prueba de embarazo en suero negativa ≤ 48 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio. Todos los pacientes masculinos y WCBP sexualmente activos están excluidos a menos que acepten usar métodos anticonceptivos adecuados (anticonceptivos hormonales inyectables o implantables, ligadura de trompas, dispositivo intrauterino, anticonceptivo de barrera con espermicida o pareja vasectomizada) durante todo el estudio. Dado que se desconoce el potencial de LBH589 para inducir CYP3A4, las pacientes que usan anticonceptivos orales deben usar otro método anticonceptivo eficaz.
• Síndrome inmunosupresor actual.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna que actualmente es clínicamente significativa o actualmente requiere una intervención activa.
• Negativa o imposibilidad de cumplir con el protocolo o seguir las instrucciones que les da el personal de la clínica.