Hodnocení účinnosti a bezpečnosti perorálního LBH589 u dospělých pacientů s pokročilým sarkomem měkkých tkání po selhání před léčbou (ESTIM-LBH)

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

• Věk ≥ 18 let.
• Histologicky prokázaný pokročilý metastatický nebo neresekovatelný sarkom měkkých tkání, s výjimkou osteosarkomu.
• Předchozí léčba režimem obsahujícím doxorubicin, ať už v adjuvantní léčbě nebo pro metastatické/pokročilé onemocnění. Pokud byl doxorubicin podáván jako adjuvantní léčba, může být pacient zařazen, pokud dojde k relapsu během jednoho roku od adjuvantní terapie. Pokud dojde k relapsu více než jeden rok po dokončení adjuvantní terapie, musí pacient podstoupit jeden předchozí režim pro metastatické onemocnění. Pacient mohl podstoupit jednu nebo více předchozích linií terapie. Pacienti s tumory pohlavního provazce mohou být zařazeni po předchozí léčbě režimem obsahujícím platinu (předléčba režimem obsahujícím doxorubicin není u této podskupiny pacientů vyžadována).
• Pacient má alespoň jedno místo měřitelného uzlinového onemocnění na počátku ≥ 2,0 cm v nejdelším příčném průměru a jasně měřitelné alespoň ve dvou kolmých rozměrech, jak je určeno CT skenem (MRI je povoleno pouze v případě, že CT sken nelze provést).
• Stav výkonu ECOG (PS) ≤ 2.

• Přiměřená hematologická, jaterní a renální funkce:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 G/l,
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl,
  • Krevní destičky ≥ 100 G/l,
  • Celkový vápník (upravený na sérový albumin) ≥ dolní hranice normálu (LLN) nebo korigovatelný doplňky,
  • Hořčík ≥ LLN nebo korigovatelný doplňky,
  • Draslík ≥ LLN nebo upravitelný suplementy,
  • Fosfor ≥ LLN nebo korigovatelný doplňky,
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN) (nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny metastázy v játrech),
  • sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN,
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN,
  • Pokud je sérový kreatinin ≥ 1,5 x ULN, pak musí být provedena 24hodinová clearance kreatininu a výsledek musí být ≥ 50 ml/min.
• Klinická eutyreóza (pacientům je povoleno dostávat doplňky hormonů štítné žlázy k léčbě základní hypotyreózy).
• Schopnost polykat kapsle nebo tablety.
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
• Povinná účast ve zdravotním pojištění.
• Podepsaný písemný informovaný souhlas.

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

• Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem HDAC nebo HSP90.
• Nevyřešené toxicity (≥ 1. stupeň) z předchozí léčby, které by podle názoru zkoušejícího ohrozily bezpečnost pacienta.

• Jakýkoli z následujících souběžných závažných a/nebo nekontrolovaných zdravotních stavů, které by mohly ohrozit účast ve studii:

  • Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

    • Systolická funkce levé komory (LVEF) stanovená skenem MUGA nebo echokardiogramem < střední normální hodnota,
    • Kompletní blok levého svazku,
    • Povinné používání kardiostimulátoru,
    • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu,
    • anamnéza nebo přítomnost komorové tachyarytmie,
    • Přítomnost nestabilní fibrilace síní (komorová odpověď > 100 tepů za minutu),
    • klinicky významná klidová bradykardie (< 50 tepů/min),
    • Průměrný korigovaný QT interval (QTcF - n ≥ 3) ≥ 450 ms na screeningovém EKG,
    • Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifasikulární blok),
    • Angina pectoris ≤ 3 měsíce před zahájením studie,
    • Akutní infarkt myokardu (IM) ≤ 3 měsíce před zahájením léčby studovaným lékem,
    • Akutní koronární syndrom v anamnéze nebo přítomnosti,
    • Jiné klinicky významné srdeční onemocnění (např.: městnavé srdeční selhání (CHF), nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzním režimem v anamnéze),
  • Zhoršená gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci LBH589 (např.: ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva),
  • Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy (např.: nekontrolovaný diabetes, aktivní nebo nekontrolovaná infekce, chronická obstrukční nebo chronická restriktivní plicní nemoc), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu.
• Současná léčba kterýmkoli z léků uvedených v příloze 04, pokud léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie. Léky uvedené v příloze 04 mají relativní riziko prodloužení QT intervalu, indukci Torsades de Pointes nebo inhibici CYP3A4/5.
• Velký chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotavili z vedlejších účinků takové terapie.
• Historie mozkových metastáz.
• Absence alespoň jedné metastatické léze větší nebo rovné 2 cm na CT vyšetření před léčbou nebo jiném radiografickém zobrazení, jak je definováno v kritériích RECIST (příloha 02).
• Systémová léčba jakýmkoliv protirakovinným lékem, včetně jakéhokoli hodnoceného léku, který se podává v přerušovaném režimu, pokud poslední dávka nebyla podána před ≥ 4 týdny nebo pokud se pacient před zařazením do studie nezotavil z jakékoli pokračující toxicity.
• Systémová léčba jakýmkoliv protirakovinovým lékem, včetně hodnoceného léku, který je podáván podle chronického dávkovacího schématu (např.: denní dávkování, dávkování každý druhý den, MWF týdně), pokud od poslední dávky uplynulo ≤ 5 poločasů, nebo pokud pacient se před zařazením do studie nezotavil z žádné pokračující toxicity.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Ženy ve fertilním věku (WCBP) jsou vyloučeny, pokud nemají negativní těhotenský test v séru ≤ 48 hodin před zahájením studijní léčby. Všichni sexuálně aktivní WCBP a mužští pacienti jsou vyloučeni, pokud nebudou souhlasit s používáním adekvátních antikoncepčních metod (injekce nebo implantabilní hormonální antikoncepce, podvázání vejcovodů, nitroděložní tělísko, bariérová antikoncepce se spermacidem nebo partnerka s vazektomií) v průběhu studie. Protože potenciál LBH589 indukovat CYP3A4 není znám, pacientky užívající perorální antikoncepci by měly používat jinou účinnou metodu antikoncepce.
• Současný imunosupresivní syndrom.
• Anamnéza jiné malignity, která je v současné době klinicky významná nebo v současné době vyžaduje aktivní intervenci.
• Odmítnutí nebo neschopnost dodržet protokol nebo dodržovat pokyny, které jim dal personál kliniky.