Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Farmakokineettinen ja aineenvaihduntatutkimus 14C-leimatusta RO5185426:sta potilailla, joilla on metastaattinen melanooma

torstai 9. maaliskuuta 2023 päivittänyt: Hoffmann-La Roche

Vaihe I, avoin, erittymistasa-, farmakokineettinen ja aineenvaihduntatutkimus 14C-leimatun RO5185426:n kerta-annoksen jälkeen aiemmin hoidetuilla ja hoitamattomilla potilailla, joilla on metastaattinen melanooma

Tämä avoin, ei-satunnaistettu tutkimus arvioi RO5185426:n (RG7204; PLEXXIKON; PLX4032) massatasapainoa, aineenvaihduntaa, eliminaatioreittejä ja -nopeuksia sekä tehoa ja turvallisuutta aiemmin hoidetuilla tai hoitamattomilla potilailla, joilla on metastaattinen melanooma. Potilaat saavat jatkuvaa kahdesti päivässä suun kautta annettavaa hoitoa RO5185426:lla. Päivänä 15 annetaan 14C-leimattu annos. Tutkimushoidon odotettu aika on taudin etenemiseen asti.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Interventio / Hoito

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

7

Vaihe

  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  • Aikuiset potilaat, >/= 18-vuotiaat
  • Histologisesti vahvistettu metastaattinen melanooma, kirurgisesti parantumaton ja ei-leikkausvaihe IIIc tai IV (AJCC)
  • Metastaattisen melanooman aikaisempi hoito sallittu; >/= 28 päivää on kulunut edellisestä systeemisestä hoidosta ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa
  • Positiivinen BRAF V600E -mutaatiotulos (Roche CoDx -testillä)
  • ECOG-suorituskykytila ​​0-1
  • Riittävä hematologinen, munuaisten ja maksan toiminta
  • Painoindeksi (BMI) 18-32 kg/m2 mukaan lukien

Poissulkemiskriteerit:

  • Aktiiviset keskushermostovauriot
  • Aiempi tai tiedossa ollut selkäytimen kompressio tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus
  • Kaikkien muiden kuin tässä tutkimuksessa annettujen syöpähoitojen ennakoitu tai jatkuva antaminen
  • Refractory pahoinvointi tai oksentelu tai muut sairaudet, jotka voivat muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä, aineenvaihduntaa tai eliminaatiota
  • Tunnettu kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio
  • Tunnettu HIV-positiivisuus tai AIDSiin liittyvä sairaus, aktiivinen HBV tai aktiivinen HCV
  • Aiempi pahanlaatuinen kasvain viimeisen 5 vuoden aikana, paitsi ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, melanooma in situ ja kohdunkaulan karsinooma in situ
  • Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus tai tapahtuma 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen antamista
  • Potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä (RO5185426 tai vertailulääkettä) kliinisessä tutkimuksessa, joka sisältää RO5185426

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei käytössä
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Yksikäsi
Jatkuva oraalinen annostelu b.i.d. päivänä 15 annetaan C-isotoopilla merkitty annos

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Plasma RO5185426 pitoisuudet päivinä 15, 16 ja 17
Aikaikkuna: Ennakkoannos päivinä 15, 16 ja 17
Ennakkoannos päivinä 15, 16 ja 17
14C-leimatun RO5185426:n (Cmax) maksimipitoisuus plasmassa sekä veressä että plasmassa
Aikaikkuna: 0 tuntia (ennen ilta-annosta) päivänä 14; 0 tuntia (ennen annosta), 1, 2, 4, 6, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 168, 216, 312 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15 ja sen jälkeen 96 tunnin välein, kunnes palautumiskriteerit täyttyvät (maksimi : 432 tuntia)
Näytteiden ottoa jatkettiin, kunnes palautumiskriteeri täyttyi (virtsasta ja ulosteesta saatu radioaktiivisuus ≤ 1 % radioaktiivisuudesta annetussa annoksessa kahden peräkkäisen 48 tunnin mittauksen välillä). Annettu 14C-leimattu RO5185426 vastasi ≤1 millisievertiä (mSv).
0 tuntia (ennen ilta-annosta) päivänä 14; 0 tuntia (ennen annosta), 1, 2, 4, 6, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 168, 216, 312 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15 ja sen jälkeen 96 tunnin välein, kunnes palautumiskriteerit täyttyvät (maksimi : 432 tuntia)
Aika saavuttaa Cmax sekä veressä että plasmassa
Aikaikkuna: 0 tuntia (ennen ilta-annosta) päivänä 14; 0 tuntia (ennen annosta), 1, 2, 4, 6, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 168, 216, 312 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15 ja sen jälkeen 96 tunnin välein, kunnes palautumiskriteerit täyttyvät (maksimi : 432 tuntia)
Näytteiden ottoa jatkettiin, kunnes palautumiskriteeri täyttyi (virtsasta ja ulosteesta saatu radioaktiivisuus ≤ 1 % radioaktiivisuudesta annetussa annoksessa kahden peräkkäisen 48 tunnin mittauksen välillä).
0 tuntia (ennen ilta-annosta) päivänä 14; 0 tuntia (ennen annosta), 1, 2, 4, 6, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 168, 216, 312 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15 ja sen jälkeen 96 tunnin välein, kunnes palautumiskriteerit täyttyvät (maksimi : 432 tuntia)
Plasman pitoisuusaikakäyrän alla oleva alue nolla-ajasta viimeiseen 14C-RO5185426:n kvantitatiiviseen näytteeseen (AUClast) sekä veressä että plasmassa
Aikaikkuna: 0 tuntia (ennen ilta-annosta) päivänä 14; 0 tuntia (ennen annosta), 1, 2, 4, 6, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 168, 216, 312 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15 ja sen jälkeen 96 tunnin välein, kunnes palautumiskriteerit täyttyvät (maksimi : 432 tuntia)
Näytteiden ottoa jatkettiin, kunnes palautumiskriteeri täyttyi (virtsasta ja ulosteesta saatu radioaktiivisuus ≤ 1 % radioaktiivisuudesta annetussa annoksessa kahden peräkkäisen 48 tunnin mittauksen välillä). Annettu 14C-merkitty RO5185426 vastasi arvoa ≤1 mSv.
0 tuntia (ennen ilta-annosta) päivänä 14; 0 tuntia (ennen annosta), 1, 2, 4, 6, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 168, 216, 312 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15 ja sen jälkeen 96 tunnin välein, kunnes palautumiskriteerit täyttyvät (maksimi : 432 tuntia)
14C-merkityn RO5185426:n puoliintumisaika sekä veressä että plasmassa
Aikaikkuna: 0 tuntia (ennen ilta-annosta) päivänä 14; 0 tuntia (ennen annosta), 1, 2, 4, 6, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 168, 216, 312 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15 ja sen jälkeen 96 tunnin välein, kunnes palautumiskriteerit täyttyvät (maksimi : 432 tuntia)
Näytteiden ottoa jatkettiin, kunnes palautumiskriteeri täyttyi (virtsasta ja ulosteesta saatu radioaktiivisuus ≤ 1 % radioaktiivisuudesta annetussa annoksessa kahden peräkkäisen 48 tunnin mittauksen välillä).
0 tuntia (ennen ilta-annosta) päivänä 14; 0 tuntia (ennen annosta), 1, 2, 4, 6, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 168, 216, 312 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15 ja sen jälkeen 96 tunnin välein, kunnes palautumiskriteerit täyttyvät (maksimi : 432 tuntia)
Veren AUC-suhde: Plasma 14C -merkitty RO5185426
Aikaikkuna: 0 tuntia (ennen ilta-annosta) päivänä 14; 0 tuntia (ennen annosta), 1, 2, 4, 6, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 168, 216, 312 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15 ja sen jälkeen 96 tunnin välein, kunnes palautumiskriteerit täyttyvät (maksimi : 432 tuntia)
Näytteiden ottoa jatkettiin, kunnes palautumiskriteeri täyttyi (virtsasta ja ulosteesta saatu radioaktiivisuus ≤ 1 % radioaktiivisuudesta annetussa annoksessa kahden peräkkäisen 48 tunnin mittauksen välillä).
0 tuntia (ennen ilta-annosta) päivänä 14; 0 tuntia (ennen annosta), 1, 2, 4, 6, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 168, 216, 312 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15 ja sen jälkeen 96 tunnin välein, kunnes palautumiskriteerit täyttyvät (maksimi : 432 tuntia)
14C-merkitty RO5185426 Saanto: Ulosteisiin ja virtsaan erittyneen annoksen prosenttiosuus
Aikaikkuna: Virtsa: 0 tuntia (ennen annosta), kvantitatiivisessa fraktiossa (0-6,6-12,12-24 tuntia) annoksen jälkeen 15. päivänä, 24 tunnin välein sen jälkeen; Ulosteet: päivästä 14 päivään 15. päivänä, 24 tunnin aikana annoksen jälkeen toipumiskriteeriin asti; (enintään: 432 tuntia molemmille)
Virtsa- ja ulostenäytteet analysoitiin kokonaisradioaktiivisuutena saadun annoksen prosenttiosuuden suhteen. Radioaktiivisuus määritettiin Packardin nestetuikelaskimella. Näytteiden ottoa jatkettiin, kunnes palautumiskriteeri täyttyi (virtsasta ja ulosteesta saatu radioaktiivisuus ≤ 1 % radioaktiivisuudesta annetussa annoksessa kahden peräkkäisen 48 tunnin mittauksen välillä).
Virtsa: 0 tuntia (ennen annosta), kvantitatiivisessa fraktiossa (0-6,6-12,12-24 tuntia) annoksen jälkeen 15. päivänä, 24 tunnin välein sen jälkeen; Ulosteet: päivästä 14 päivään 15. päivänä, 24 tunnin aikana annoksen jälkeen toipumiskriteeriin asti; (enintään: 432 tuntia molemmille)
Prosenttiosuus 14C-leimatun RO5185426:n ja 14C-leimatun metaboliitin kokonaisradioaktiivisuudesta plasmassa
Aikaikkuna: 4+6 tuntia, 12+24 tuntia, 36+48 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15
Näytteiden ottoa jatkettiin, kunnes palautumiskriteeri täyttyi (virtsasta ja ulosteesta saatu radioaktiivisuus ≤ 1 % radioaktiivisuudesta annetussa annoksessa kahden peräkkäisen 48 tunnin mittauksen välillä). Plasmanäytteet yhdistettiin kolmen aikavälin aikana tätä analyysiä varten käytettävissä olevien radioaktiivisten lukujen perusteella (4 + 6 tuntia, 12 + 24 tuntia ja 36 + 48 tuntia). Radioaktiivisuus mitattiin kiinnostuksen kohteena olevan alueen suhteen korkean erotuskyvyn nestekromatografialla. Radioleimatut komponentit kussakin kromatogrammissa arvioitiin retentioaikojen ja huippupinta-ala-arvojen määrittämiseksi. Tiedot 14C-leimatusta RO5185426:sta ja 14C-leimatusta metaboliitista (monohydroksi) on raportoitu.
4+6 tuntia, 12+24 tuntia, 36+48 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15
Plasma 14C-merkitty RO5185426 ja 14C-merkitty metaboliittitasot
Aikaikkuna: 4+6 tuntia, 12+24 tuntia, 36+48 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15
Radioaktiivisuusnäytteiden keräämistä jatkettiin, kunnes palautumiskriteeri täyttyi (virtsasta ja ulosteesta saatu radioaktiivisuus ≤ 1 % radioaktiivisuudesta annetussa annoksessa kahden peräkkäisen 48 tunnin mittauksen välillä). Plasmanäytteet yhdistettiin kolmen aikavälin aikana tätä analyysiä varten käytettävissä olevien radioaktiivisten lukujen perusteella (4 + 6 tuntia, 12 + 24 tuntia ja 36 + 48 tuntia). Konsentraatiot mitattiin nanogrammaekvivalentteina grammaa kohti, joka laskettiin annostetun radioaktiivisuuden ja viimeisen RO5185426-annoksen suhteen perusteella. Konsentraatioarvot edustivat viimeisen annoksen lääkeosuutta. Tiedot 14C-leimatusta RO5185426:sta ja 14C-leimatusta metaboliitista (monohydroksi) on raportoitu.
4+6 tuntia, 12+24 tuntia, 36+48 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15
Prosenttiosuus 14C-leimatun RO5185426:n ja 14C-leimatun metaboliitin kokonaisradioaktiivisuudesta ulosteessa
Aikaikkuna: 0-24 + 24-48 tuntia, 48-72 + 72-96 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15
Näytteiden ottoa jatkettiin, kunnes palautumiskriteeri täyttyi (virtsasta ja ulosteesta saatu radioaktiivisuus ≤ 1 % radioaktiivisuudesta annetussa annoksessa kahden peräkkäisen 48 tunnin mittauksen välillä). Ulostenäytteet yhdistettiin kahdella aikavälillä tätä analyysiä varten (0-24 + 24-48 tuntia, 48-72 + 72-96 tuntia). Radioaktiivisuus mitattiin kiinnostuksen kohteena olevan alueen suhteen korkean erotuskyvyn nestekromatografialla. Radioleimatut komponentit kussakin kromatogrammissa arvioitiin retentioaikojen ja huippupinta-ala-arvojen määrittämiseksi. Tiedot 14C-leimatuista RO5185426- ja 14C-leimatuista metaboliiteista (glukosylaatio, monohydroksi ja glukuronidi) on raportoitu.
0-24 + 24-48 tuntia, 48-72 + 72-96 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15
Kokonaisannoksen prosenttiosuus 14C-leimatussa RO5185426:ssa ja 14C-leimatussa metaboliitissa yhdistetyissä ulostenäytteissä
Aikaikkuna: 0-24 + 24-48 tuntia, 48-72 + 72-96 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15
Näytteiden ottoa jatkettiin, kunnes palautumiskriteeri täyttyi (virtsasta ja ulosteesta saatu radioaktiivisuus ≤ 1 % radioaktiivisuudesta annetussa annoksessa kahden peräkkäisen 48 tunnin mittauksen välillä). Ulostenäytteet yhdistettiin kahdella aikavälillä (0-24 + 24-48 tuntia, 48-72 + 72-96 tuntia) 14C-leimattujen RO5185426- ja 14C-leimattujen metaboliittien (glukosylaatio, monohydroksi, glukuronidi) tasojen mittaamiseksi.
0-24 + 24-48 tuntia, 48-72 + 72-96 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15
Prosenttiosuus 14C-leimatun RO5185426:n ja 14C-leimatun metaboliitin kokonaisradioaktiivisuudesta virtsassa
Aikaikkuna: 0 - 96 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15
Näytteiden ottoa jatkettiin, kunnes palautumiskriteeri täyttyi (virtsasta ja ulosteesta saatu radioaktiivisuus ≤ 1 % radioaktiivisuudesta annetussa annoksessa kahden peräkkäisen 48 tunnin mittauksen välillä). Virtsanäytteet yhdistettiin 96 tunnin ajanjakson aikana (pooli 0-6 + 6-12 + 12-24 + 24-48 + 48-72 + 72-96 tuntia). Radioaktiivisuus mitattiin kiinnostavan alueen mukaan korkealla. suorituskykyinen nestekromatografia. Radioleimatut komponentit kussakin kromatogrammissa arvioitiin retentioaikojen ja huippupinta-ala-arvojen määrittämiseksi. Tiedot 14C-leimatuista RO5185426- ja 14C-leimatuista metaboliiteista (2 tuntematonta metaboliittia, glukosylaatio, monohydroksi) on raportoitu.
0 - 96 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15
Kokonaisannoksen prosenttiosuus 14C-leimatussa RO5185426:ssa ja 14C-leimatussa metaboliitissa yhdistetyissä virtsanäytteissä
Aikaikkuna: 0 - 96 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15
Näytteiden ottoa jatkettiin, kunnes palautumiskriteeri täyttyi (virtsasta ja ulosteesta saatu radioaktiivisuus ≤ 1 % radioaktiivisuudesta annetussa annoksessa kahden peräkkäisen 48 tunnin mittauksen välillä). Virtsanäytteet yhdistettiin 96 tunnin aikana (0-6 + 6-12 + 12-24 + 24-48 + 48-72 + 72-96 tunnin näytteiden pooli). Tiedot lähtölääkkeestä (RO5185426) ja metaboliitteista (2 tuntematonta metaboliittia, glukosylaatio, monohydroksi) on raportoitu.
0 - 96 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Vastauksen saaneiden osallistujien määrä vahvistetun parhaan kokonaisvastauksen mukaan
Aikaikkuna: Perustasosta ja sen jälkeen syklin 3 päivä 1, jokaisen toisen syklin päivä 1 (2 kuukauden välein) taudin etenemiseen, tutkimuksesta vetäytymiseen tai kuolemaan (enintään 841 päivää)
Paras kokonaisvaste (vasteen arviointikriteerien kiinteissä kasvaimissa 1.1 kriteerien mukaan) määriteltiin parhaaksi vasteeksi, joka kirjattiin hoidon alusta taudin etenemiseen, joka sisälsi täydellisen vasteen (CR) tai osittaisen vasteen (PR), joka oli vahvistettu toisella kasvainarvioinnissa ei. alle (<) 4 viikkoa vastekriteerien ensimmäisen täyttymisen jälkeen. Vahvistettu CR: kaikkien kohde- ja ei-kohdevaurioiden häviäminen; ei uusia leesioita, ja kaikissa patologisissa imusolmukkeissa (olipa kohde tai ei-kohde) on oltava lyhyen akselin pieneneminen < 10 millimetriin (mm). Vahvistettu PR: vähintään 30 %:n lasku kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa (vertailuna lähtötason summahalkaisijat), ei etenemistä muissa kuin kohdeleesioissa eikä uusia leesioita. Sairauden eteneminen: Vähintään 20 %:n kasvu kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa verrattuna pienimpään tutkimuksen aikana tehtyyn halkaisijoiden summaan ja vähintään 5 mm:n absoluuttinen kasvu, olemassa olevien ei-kohdeleesioiden eteneminen tai uusien leesioiden esiintyminen.
Perustasosta ja sen jälkeen syklin 3 päivä 1, jokaisen toisen syklin päivä 1 (2 kuukauden välein) taudin etenemiseen, tutkimuksesta vetäytymiseen tai kuolemaan (enintään 841 päivää)
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: Perustasosta ja sen jälkeen syklin 3 päivä 1, jokaisen toisen syklin päivä 1 (2 kuukauden välein) kuolemaan (enintään 841 päivää)
Kokonaiseloonjäämisellä määriteltiin aika ensimmäisestä hoidosta kuolemaan kuolemansyystä riippumatta.
Perustasosta ja sen jälkeen syklin 3 päivä 1, jokaisen toisen syklin päivä 1 (2 kuukauden välein) kuolemaan (enintään 841 päivää)

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus

Torstai 1. heinäkuuta 2010

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Lauantai 1. joulukuuta 2012

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Lauantai 1. joulukuuta 2012

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Perjantai 16. heinäkuuta 2010

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Perjantai 16. heinäkuuta 2010

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Maanantai 19. heinäkuuta 2010

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Keskiviikko 5. huhtikuuta 2023

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 9. maaliskuuta 2023

Viimeksi vahvistettu

Keskiviikko 1. maaliskuuta 2023

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Ei

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Tilaa