Liraglutidin vaikutus endoteelin toimintaan ja mikrovaskulaariseen verenkiertoon tyypin 2 diabeteksessa

Tyypin 2 diabetes (DM) liittyy lisääntyneeseen sydän- ja verisuoniriskiin, ja suurin osa tyypin 2 diabeetikoista kuolee diabetes mellituksen verisuonikomplikaatioiden vuoksi. Tyypin 2 diabeetikoilla varhainen merkki ateroskleroosin ja sydän- ja verisuonitautien biogeneesissä on endoteelin toimintahäiriön esiintyminen, jonka seurauksena mikro- ja makrovaskulaarinen verenvirtaus ja kudosten toimitus heikkenevät. Oletuksena on myös useita mekanistisia reittejä, jotka yhdistävät diabetes mellituksen endoteelin toimintahäiriöön ja sydän- ja verisuonikomplikaatioihin. Viimeaikaiset tutkimukset, joissa pyrittiin tutkimaan tiukan sokeritasapainon verisuonia suojaavaa vaikutusta tavanomaisia ​​hoitoalgoritmeja käyttäen, eivät onnistuneet vähentämään kardiovaskulaarista riskiä potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes. Saatavilla on lukuisia farmakologisia lääkkeitä verensokerin alentamiseen tyypin 2 diabeetikoilla. Vertailukelpoisen glukoosia alentavan tehon lisäksi joillakin niistä on rajoitettuja tai jopa haitallisia vaikutuksia verisuonten toimintaan ja sydän- ja verisuoniriskiin. Siksi ihannetapauksessa tyypin 2 diabeteksen uudet hoidot tarjoavat enemmän kuin pelkän verensokeriarvojen alentamisen. Tulevat tyypin 2 diabeteksen hoidot arvioidaan niiden voimakkuuden mukaan vaikuttaa kardiovaskulaariseen riskiprofiiliin potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes.

Liraglutidi on glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) -analogi, jonka on osoitettu olevan tehokas tyypin 2 diabetes mellituksen hoidossa. Liraglutidin osoitettiin parantavan veren glukoositasoja, ei ainoastaan ​​stimuloimalla insuliinin eritystä β-soluista, vaan myös parantamalla ehjän proinsuliinin muuntumista insuliiniksi ja C-peptidiksi β-solun rakeissa. Jyrsijöillä GLP-1 ja sen analogit osoittivat lisääntynyttä β-solujen regeneraatiota ja inhiboivaa vaikutusta β-solujen apoptoosiin, mutta GLP-1-analogien vaikutus β-solumassaan ihmisillä on vähemmän selvä. P-soluihin kohdistuvien vaikutustensa lisäksi liraglutidin ja muiden GLP1-analogien osoitettiin estävän glukagonin vapautumista α-soluista ja kehittävän painonpudotusta tukevaa vaikutusta sentraalisten ja luultavasti perifeeristen vaikutusten kautta.

Näiden GLP-1-analogien p-solufysiologiaan ja glukoosiaineenvaihduntaan kohdistuvien vaikutusten lisäksi viimeaikaiset tutkimukset ehdottivat useita GLP-1-hoidon pleiotrofisia vaikutuksia, jotka ylittävät glykeemisen kontrollin. GLP-1-reseptorit on löydetty sydänlihas- ja endoteelisoluista, ja GLP-1-lisäyksen havaittiin parantavan sydänlihaksen ja endoteelin toimintaa diabeettisilla ja ei-diabeettisilla henkilöillä. Ihmisen sepelvaltimoista eristetyissä endoteelisoluissa GLP-1 aktivoi nopeasti endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) ja stimuloi typpioksidin (NO) tuotantoa, edistää solujen lisääntymistä ja estää glukolipoapoptoosia. Lisäksi transformoiduissa verisuonten endoteelisoluissa GLP-1 suojaa tuumorinekroositekijä-a:n (TNF-a) aiheuttamaa endoteelin toimintahäiriötä moduloimalla verisuonten adheesiomolekyylien ja plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori-1:n (PAI-1) ilmentymistä. GLP-1-analogien pitkäaikaiseen antoon liittyy merkittävä verenpaineen lasku. Siksi näyttää mahdolliselta, että potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus, hoito GLP-1-analogilla Liraglutidilla saattaa parantaa kardiovaskulaarista riskiprofiilia glukoosikontrollin ulkopuolella stimuloimalla endoteelin NO- vapautumista ja parantamalla endoteelin toimintaa.

Tutkimuksemme tavoitteena on tutkia liraglutidihoidon lisäämisen vaikutuksia verisuoniin ja endoteeliin tyypin 2 diabeetikoilla, joita on aiemmin hoidettu metformiinilla.