Impact du liraglutide sur la fonction endothéliale et le flux sanguin microvasculaire dans le diabète sucré de type 2
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Le diabète sucré de type 2 (DM) est associé à un risque cardiovasculaire accru et la majorité des patients diabétiques de type 2 meurent en raison des complications vasculaires du diabète sucré. Chez les patients diabétiques de type 2, un marqueur précoce de la biogenèse de l'athérosclérose et des maladies cardiovasculaires est la survenue d'un dysfonctionnement endothélial avec une détérioration ultérieure du flux sanguin micro- et macrovasculaire et de l'apport tissulaire. Plusieurs voies mécanistes reliant le diabète sucré à la dysfonction endothéliale et aux complications cardiovasculaires sont également postulées. Des études récentes visant à étudier l'effet vasoprotecteur d'un contrôle glycémique strict à l'aide d'algorithmes de traitement conventionnels n'ont pas réussi à réduire le risque cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. De nombreux médicaments pharmacologiques sont disponibles pour réduire la glycémie chez les patients diabétiques de type 2. A côté d'une efficacité hypoglycémiante comparable, certaines d'entre elles développent des effets limités voire indésirables sur la fonction vasculaire et le risque cardiovasculaire. Par conséquent, idéalement, les nouveaux traitements du diabète sucré de type 2 apportent plus qu'une simple réduction des valeurs de glycémie. Les futurs traitements du diabète sucré de type 2 seront jugés sur leur capacité à affecter le profil de risque cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète sucré de type 2.
Le liraglutide est un analogue du Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) qui s'est révélé efficace dans le traitement du diabète sucré de type 2. Il a été démontré que le liraglutide améliore la glycémie non seulement en stimulant la sécrétion d'insuline par la cellule β, mais également en améliorant la conversion de la proinsuline intacte en insuline et en peptide C dans la granule de la cellule β. Alors que chez les rongeurs, le GLP-1 et ses analogues ont montré une augmentation de la régénération des cellules β et un effet inhibiteur sur l'apoptose des cellules β, l'effet des analogues du GLP-1 sur la masse des cellules β chez l'homme est moins clair. Au-delà de ses effets sur les cellules β, il a été démontré que le liraglutide et d'autres analogues du GLP1 suppriment la libération de glucagon par les cellules α et développent un effet de soutien sur la réduction de poids par des effets centraux et probablement périphériques.
Outre ces effets des analogues du GLP-1 sur la physiologie des cellules β et le métabolisme du glucose, des études récentes ont suggéré plusieurs effets pléiotrophiques du traitement au GLP-1 qui vont au-delà du contrôle glycémique. Les récepteurs du GLP-1 ont été localisés dans les cellules myocardiques et endothéliales, et la supplémentation en GLP-1 s'est avérée améliorer la fonction myocardique et endothéliale chez les sujets diabétiques et non diabétiques. Dans les cellules endothéliales, isolées des artères coronaires humaines, le GLP-1 active rapidement l'oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) et stimule la production d'oxyde nitrique (NO), favorise la prolifération cellulaire et inhibe la glucolipoapoptose. De plus, dans les cellules endothéliales vasculaires transformées, le GLP-1 protège le dysfonctionnement endothélial induit par le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) par la modulation de l'expression des molécules d'adhésion vasculaire et de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1 (PAI-1). L'administration chronique d'analogues du GLP-1 est associée à une réduction significative de la pression artérielle. Par conséquent, il semble concevable que chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, le traitement avec l'analogue du GLP-1, le liraglutide, puisse améliorer le profil de risque cardiovasculaire au-delà du contrôle du glucose en stimulant la libération de NO endothélial et en améliorant la fonction endothéliale.
Le but de notre étude est d'étudier les effets vasculaires et endothéliaux de l'ajout d'un traitement au liraglutide chez les patients diabétiques de type 2 précédemment traités par la metformine.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Mainz, Allemagne, 55116
- IKFE Institute for Clinical Research and Development
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Diabète sucré de type 2
- HbA1c ≥ 5,5 % et ≤ 7,0 %
- Traitement par Metformine (dose quotidienne 500 - 3000 mg en monothérapie, les 3 derniers mois)
- Âge 30 - 65 ans
Critère d'exclusion:
- Prétraitement avec des agonistes PPAR gamma ou des inhibiteurs de la DPP IV ou des analogues du GLP-1 au cours des trois derniers mois
- Antécédents de diabète sucré de type 1
- Aucune capacité mentale et physique légale complète de donner un consentement éclairé
- Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 90 mmHg)
- Infections aiguës et chroniques anamnestiques
- Maladie intestinale inflammatoire et/ou gastroparésie diabétique
- Antécédents anamnestiques d'épilepsie
- Antécédents anamnestiques d'hypersensibilité aux médicaments à l'étude ou à des médicaments ayant des structures chimiques similaires
- Antécédents d'allergies graves ou multiples
- Traitement avec tout autre médicament expérimental dans les 3 mois précédant l'entrée dans l'essai
- Maladie mortelle progressive
- Antécédents d'abus de drogues ou d'alcool au cours des 2 dernières années
- Maladie hépatique avec ASAT ou ALAT au-dessus de 3 fois la limite supérieure normale
- Potassium sérique > 5,5 mmol/L
- Insuffisance rénale modérée à sévère avec un DFG ≤ 60 ml/min
- Grossesse ou allaitement
- Femme sexuellement active en âge de procréer ne pratiquant pas une méthode de contraception très efficace, définie comme celles qui entraînent un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte, telles que les implants, les injectables, les contraceptifs oraux combinés, DIU hormonal, abstinence sexuelle ou partenaire vasectomisé
- Avoir eu plus d'un épisode inexpliqué d'hypoglycémie sévère (défini comme nécessitant l'assistance d'une autre personne en raison d'une hypoglycémie invalidante) dans les 6 mois précédant la visite de dépistage
- Antécédents de déshydratation, de précoma diabétique, d'acidocétose diabétique ou de gastroparésie diabétique
- Examen aigu (dans les 2 jours précédents) ou programmé avec du matériel radio-opaque contenant de l'iode
- Infarctus aigu du myocarde, chirurgie à cœur ouvert ou événement cérébral (AVC/AIT) au cours des 6 derniers mois
- Angine de poitrine instable anamnestique, péricardite, myocardite, endocardite, sténose aortique pertinente sur le plan hémodynamique, anévrisme aortique ou insuffisance cardiaque NYHA III ou IV
- Embolie pulmonaire récente anamnestique ou insuffisance pulmonaire
- Tabagisme au cours des 6 derniers mois (> 1 cigarette/jour)
- Changement prévu de médicament antidiabétique, hypolipidémiant ou antihypertenseur
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Aucune intervention: Metformine
Patients prenant de la metformine à dose individuelle
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Expérimental: Metformine et Liraglutide
Patients prenant de la metformine à dose individuelle et du liraglutide 0,6 mg une fois par jour pendant la 1ère semaine, 1,2 mg par jour pendant 5 semaines supplémentaires, 1,8 mg par jour pendant 6 semaines supplémentaires.
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Patients prenant de la metformine à dose individuelle et du liraglutide 0,6 mg une fois par jour pendant la 1ère semaine, 1,2 mg par jour pendant 5 semaines supplémentaires, 1,8 mg par jour pendant 6 semaines supplémentaires.
Lorsqu'il est arrivé à la posologie de 1,8 mg par jour et que la dose n'est pas tolérée par le patient, la dose de Liraglutide peut être diminuée. Le Liraglutide est injecté dans le tissu sous-cutané une fois par jour.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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La différence d'augmentation du débit sanguin rétinien après la stimulation par scintillement des cellules endothéliales rétiniennes
Délai: point de temps 0 et après 6 et 12 semaines
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Le débit sanguin capillaire rétinien sera évalué à l'aide de la débitmétrie Doppler laser scanner.
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point de temps 0 et après 6 et 12 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Élasticité vasculaire centrale
Délai: point de temps 0 et après 6 et 12 semaines
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L'élasticité artérielle centrale sera mesurée par la vitesse de l'onde de pouls.
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point de temps 0 et après 6 et 12 semaines
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Fonction endothéliale cutanée et oxygénation cutanée
Délai: point de temps 0 et après 6 et 12 semaines
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Le débit sanguin microvasculaire de la peau et l'oxygénation des tissus post-capillaires (sO2) seront mesurés.
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point de temps 0 et après 6 et 12 semaines
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Contrôle de la glycémie
Délai: point de temps 0 et après 6 et 12 semaines
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La glycémie à jeun sera mesurée.
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point de temps 0 et après 6 et 12 semaines
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Contrôle de la glycémie
Délai: jusqu'à 2 semaines avant la ligne de base et après 6 et 12 semaines après la ligne de base
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L'HbA1c sera mesurée.
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jusqu'à 2 semaines avant la ligne de base et après 6 et 12 semaines après la ligne de base
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Modification des biomarqueurs de l'inflammation subclinique et du risque cardiovasculaire
Délai: point de temps 0 et après 6 et 12 semaines
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Les biomarqueurs PAI-1, hsCRP, VCAM, E-sélectine et ADMA seront mesurés.
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point de temps 0 et après 6 et 12 semaines
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Changement de biomarqueur de l'insuffisance cardiaque
Délai: point de temps 0 et après 6 et 12 semaines
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NT-pro BNP sera mesuré.
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point de temps 0 et après 6 et 12 semaines
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Rapport insuline/proinsuline intacte, peptide C
Délai: point de temps 0 et après 6 et 12 semaines
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Insuline Intact Proinsuline et C-peptide seront mesurés.
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point de temps 0 et après 6 et 12 semaines
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Changement de poids corporel
Délai: jusqu'à 2 semaines avant la ligne de base et après 6 et 12 semaines après la ligne de base
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Le poids corporel sera mesuré.
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jusqu'à 2 semaines avant la ligne de base et après 6 et 12 semaines après la ligne de base
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Évaluation de la sécurité
Délai: jusqu'à 2 semaines avant la ligne de base et après 12 semaines après la ligne de base
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L'évaluation de la sécurité comprend :
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jusqu'à 2 semaines avant la ligne de base et après 12 semaines après la ligne de base
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Thomas Forst, Prof. Dr., IKFE GmbH
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- Lira-Vasc-001
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