Auswirkungen von Liraglutid auf die Endothelfunktion und den mikrovaskulären Blutfluss bei Typ-2-Diabetes mellitus

Typ-2-Diabetes Mellitus (DM) ist mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden, und die Mehrheit der Typ-2-Diabetiker stirbt aufgrund der vaskulären Komplikationen von Diabetes Mellitus. Bei Typ-2-Diabetikern ist ein früher Marker in der Biogenese von Atherosklerose und kardiovaskulären Erkrankungen das Auftreten einer endothelialen Dysfunktion mit nachfolgender Verschlechterung des mikro- und makrovaskulären Blutflusses und der Gewebeversorgung. Es werden auch mehrere mechanistische Wege postuliert, die Diabetes Mellitus mit endothelialer Dysfunktion und kardiovaskulären Komplikationen verbinden. Jüngste Studien, die darauf abzielten, die vasoprotektive Wirkung einer strengen glykämischen Kontrolle unter Verwendung herkömmlicher Behandlungsalgorithmen zu untersuchen, konnten das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nicht reduzieren. Zahlreiche pharmakologische Medikamente sind verfügbar, um den Blutzuckerspiegel bei Typ-2-Diabetikern zu senken. Neben einer vergleichbaren blutzuckersenkenden Wirksamkeit entwickeln einige von ihnen begrenzte oder sogar nachteilige Wirkungen auf die Gefäßfunktion und das kardiovaskuläre Risiko. Daher bieten neue Therapien bei Diabetes mellitus Typ 2 im Idealfall mehr als nur eine Senkung der Blutzuckerwerte. Zukünftige Behandlungen bei Typ-2-Diabetes Mellitus werden anhand ihrer Wirksamkeit beurteilt, das kardiovaskuläre Risikoprofil bei Patienten mit Typ-2-Diabetes Mellitus zu beeinflussen.

Liraglutid ist ein Glukagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1)-Analogon, das sich bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus als wirksam erwiesen hat. Es wurde gezeigt, dass Liraglutid den Blutzuckerspiegel nicht nur durch die Stimulierung der Insulinsekretion aus der β-Zelle, sondern auch durch die Verbesserung der Umwandlung von intaktem Proinsulin in Insulin und C-Peptid in der Granula der β-Zelle verbessert. Während GLP-1 und seine Analoga bei Nagern eine Steigerung der β-Zellregeneration und eine hemmende Wirkung auf die β-Zell-Apoptose zeigten, ist die Wirkung von GLP-1-Analoga auf die β-Zellmasse beim Menschen weniger klar. Über ihre Wirkungen auf β-Zellen hinaus wurde gezeigt, dass Liraglutid und andere GLP1-Analoga die Glukagonfreisetzung aus α-Zellen unterdrücken und durch zentrale und wahrscheinlich periphere Wirkungen eine unterstützende Wirkung auf die Gewichtsreduktion entfalten.

Neben diesen Wirkungen von GLP-1-Analoga auf die β-Zellphysiologie und den Glukosestoffwechsel deuten neuere Studien auf mehrere pleiotrophe Wirkungen der GLP-1-Behandlung hin, die über die glykämische Kontrolle hinausgehen. Rezeptoren für GLP-1 wurden in Myokard- und Endothelzellen lokalisiert, und es wurde festgestellt, dass eine GLP-1-Ergänzung die Myokard- und Endothelfunktion bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern verbessert. In Endothelzellen, die aus menschlichen Koronararterien isoliert wurden, aktiviert GLP-1 schnell die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) und stimuliert die Produktion von Stickstoffmonoxid (NO), fördert die Zellproliferation und hemmt die Glucolipoapoptose. Darüber hinaus schützt GLP-1 in transformierten vaskulären Endothelzellen die durch den Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) verursachte endotheliale Dysfunktion durch die Modulation der Expression von vaskulären Adhäsionsmolekülen und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1). Die chronische Verabreichung von GLP-1-Analoga ist mit einer signifikanten Senkung des Blutdrucks verbunden. Daher erscheint es denkbar, dass bei Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 die Behandlung mit dem GLP-1-Analogon Liraglutide das kardiovaskuläre Risikoprofil über die Glukosekontrolle hinaus verbessern könnte, indem es die endotheliale NO-Freisetzung stimuliert und die Endothelfunktion verbessert.

Das Ziel unserer Studie ist es, die vaskulären und endothelialen Wirkungen einer zusätzlichen Liraglutid-Behandlung bei Typ-2-Diabetikern zu untersuchen, die zuvor mit Metformin behandelt wurden.