Inverkan av Liraglutid på endotelfunktion och mikrovaskulärt blodflöde vid typ 2-diabetes mellitus

Typ 2-diabetes mellitus (DM) är associerad med ökad kardiovaskulär risk och majoriteten av typ 2-diabetespatienter dör på grund av vaskulära komplikationer av diabetes mellitus. Hos patienter med typ 2-diabetes är en tidig markör i biogenes av ateroskleros och hjärt-kärlsjukdom förekomsten av endotelial dysfunktion med efterföljande försämring av mikro- och makrovaskulärt blodflöde och vävnadstillförsel. Även flera mekanistiska vägar som förbinder diabetes mellitus med endoteldysfunktion och kardiovaskulära komplikationer postuleras. Nyligen genomförda studier som syftade till att undersöka den kärlskyddande effekten av strikt glykemisk kontroll med hjälp av konventionella behandlingsalgoritmer misslyckades med att minska kardiovaskulär risk hos patienter med diabetes mellitus typ 2. Det finns många farmakologiska läkemedel för att minska blodsockernivåerna hos patienter med typ 2-diabetes. Förutom jämförbar glukossänkande effekt, utvecklar vissa av dem begränsade eller till och med negativa effekter på kärlfunktionen och kardiovaskulär risk. Därför ger helst nya behandlingar vid diabetes mellitus typ 2 mer än att bara sänka blodsockervärdena. Framtida behandlingar för typ 2-diabetes mellitus kommer att bedömas utifrån deras förmåga att påverka den kardiovaskulära riskprofilen hos patienter med diabetes mellitus typ 2.

Liraglutid är en glukagonliknande peptid-1 (GLP-1)-analog som har visat sig vara effektiv vid behandling av typ 2-diabetes mellitus. Liraglutid visade sig förbättra blodsockernivåerna inte bara genom att stimulera insulinutsöndringen från β-cellen, utan också genom att förbättra omvandlingen av intakt proinsulin till insulin och C-peptid i p-cellens granula. Medan GLP-1 och dess analoger hos gnagare visade en ökning av β-cellsregenerering och en hämmande effekt på β-cellsapoptos, är effekten av GLP-1-analoger på β-cellmassa hos människor mindre tydlig. Utöver dess effekter på β-celler, visades Liraglutid och andra GLP1-analoger undertrycka glukagonfrisättningen från α-celler och utveckla en stödjande effekt på viktminskning genom centrala och troligen perifera effekter.

Förutom dessa effekter av GLP-1-analoger på β-cells fysiologi och glukosmetabolism, antydde nya studier flera pleiotrofa effekter av GLP-1-behandling som går utöver glykemisk kontroll. Receptorer för GLP-1 har lokaliserats i myokard- och endotelceller, och GLP-1-tillskott visade sig förbättra myokard- och endotelfunktionen hos diabetiker och icke-diabetiker. I endotelceller, isolerade från mänskliga kransartärer, aktiverar GLP-1 snabbt endotelial kväveoxidsyntas (eNOS) och stimulerar produktion av kväveoxid (NO), främjar cellproliferation och hämmar glukolipoapoptos. Dessutom, i transformerade vaskulära endotelceller, skyddar GLP-1 endoteldysfunktion som ådras av tumörnekrosfaktor-α (TNF-α) genom modulering av uttrycket av vaskulära adhesionsmolekyler och plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1). Kronisk administrering av GLP-1-analoger är associerad med en signifikant sänkning av blodtrycket. Därför verkar det tänkbart att hos patienter med diabetes mellitus typ 2 kan behandling med GLP-1-analogen Liraglutid förbättra den kardiovaskulära riskprofilen bortom glukoskontroll genom att stimulera endotelial NO-frisättning och genom att förbättra endotelfunktionen.

Målet med vår studie är att undersöka de vaskulära och endoteliala effekterna av att lägga till Liraglutid-behandling till patienter med typ 2-diabetes som tidigare behandlats med Metformin.