Toteutettavuustutkimus bortetsomibin lisäämisestä R-ICE-kemoterapiaan uusiutuneen/refraktorisen diffuusin suurten B-solujen lymfooman hoitoon (SGH652)
Avoin pilottitutkimus bortetsomibin, rituksimabin, ifosfamidin, karboplatiinin ja etoposidin käytön pelastushoitona toteutettavuutta ja turvallisuutta aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on diffuusi suuri B-soluinen lymfooma
Rituksimabin sisällyttäminen tavanomaiseen kemoterapiaan (R-CHOP) on mullistanut diffuusin suurten B-solujen lymfooman (DLBCL) etulinjan hoidon, joka on yksi yleisimmistä lymfooman alatyypeistä. Vaikka suurin osa potilaista on parantunut, on edelleen huomattava määrä potilaita (20-30 %), jotka uusiutuvat etukäteisestä R-CHOP-hoidosta huolimatta. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että rituksimabin aikakaudella kyky pelastaa potilaita, joilla on uusiutunut DLBCL tavanomaisilla pelastusohjelmilla, kuten R-ICE tai R-DHAP, on huomattavasti odotettua huonompi. Potilailla, jotka ovat altistuneet rituksimabille etulinjassa, tavanomaisen pelastuskemoterapian vasteprosentti on nyt vain 51 % (Coral Study). Tämä viittaa siihen, että rituksimabialtistuksen jälkeiset uusiutumiset ovat vakavampia, mikä viittaa vahvasti rituksimabiresistentin sairauden esiintymiseen sen lisäksi, että valitaan DLBCL:n aggressiivisempia alatyyppejä, joihin R-CHOP:lla ei ehkä ole merkittävää vaikutusta. Koska R-CHOP on tällä hetkellä hoidon eturivin standardi, on tehtävä enemmän nykyisten pelastushoitojen parantamiseksi, koska 51 prosentin vastausprosentti on mahdoton hyväksyä.
Rituksimabiresistenssiin ja myös aggressiivisempaan DLBCL-alatyyppiin (ABC-alatyyppi) kohdistuvien aineiden sisällyttäminen on järkevää pelastushoitoon. Bortezomibilla, kohdennetulla uudella aineella, on yksinään voimakkaita kasvaimia estäviä vaikutuksia. Sen on myös kliinisesti osoitettu pystyvän voittamaan DLBCL:n ABC-alatyypin aiheuttamat haitalliset riskit. Lisäksi prekliiniset tutkimukset ovat myös osoittaneet, että bortetsomibi voi lisätä rituksimabin biologista aktiivisuutta lisäämällä rituksimabin kohteena olevan CD20:n säätelyä.
Tutkijat olettavat, että bortetsomibin lisääminen DLBCL:n pelastushoitoon on tehokkaampaa. Vasteasteen nostaminen mahdollistaa sen, että useampi kelvollinen potilas voi siirtyä autologiseen kantasolusiirtoon. Tutkijat aikovat testata bortetsomibin ja R-ICE-hoidon yhdistelmän siedettävyyttä ja tehokkuutta ja yrittää korreloida vasteita kasvainnäytteiden histopatologisten ja geeniekspressiotutkimusten kanssa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Yleisimmin käytetty hoito-ohjelma uusiutuneen/refraktorisen diffuusin B-solulymfooman (DLBCL) hoidossa on R-ICE-hoito (rituksimabi, ifosfamidi, sisplatiini ja etoposidi). Aiemmin on raportoitu, että kokonaisvasteprosentti (RR) oli lähes 70 % ja täydellinen vastausprosentti 53 %. Koska useimpia DLBCL-potilaita hoidetaan nyt etulinjassa R-CHOP-hoito-ohjelmalla, R-ICE:n RR:n validiteetti on arvioitava uudelleen. Hiljattain esiteltiin tulokset CORAL-tutkimuksesta, prospektiivisesta satunnaistetusta vaiheen III tutkimuksesta, jossa verrattiin R-DHAP:ia ja R-ICE:tä uusiutuneessa DLBCL:ssä. Osoitettiin, että R-ICE:n ja R-DHAP:n välillä ei ollut eroa RR:ssä. Kuitenkin potilaiden riskisuhde, jotka olivat saaneet aiemmin rituksimabia etulinjassa, oli merkittävästi pienempi, 51 %, verrattuna potilaisiin, jotka eivät olleet aiemmin saaneet rituksimabia, 83 %. Tämä viittaa siihen, että rituksimabialtistuksen jälkeiset uusiutumiset ovat vakavampia. Aggressiivisemman DLBCL-alatyypin (aktivoitu B-solu [ABC]) riskin lisäksi, jota rituksimabi ei ehkä voi poistaa, myös rituksimabiresistentin sairauden esiintyminen on vahvasti mukana. Koska R-CHOP on tällä hetkellä hoidon etulinjassa, on tehtävä enemmän nykyisten pelastushoitojen parantamiseksi. Aktivoitujen B-solujen (ABC) alatyyppiin ja rituksimabiresistenssiin kohdistuvien aineiden sisällyttäminen on järkevää pelastushoitoon. Bortetsomibi, proteosomi-inhibiittori, vaikuttaa moniin soluprosesseihin, jotka ovat tärkeitä DLBCL:n patogeneesin kannalta, mukaan lukien tumatekijä-kappa B:n esto. Prekliiniset tutkimukset ovat myös osoittaneet, että bortetsomibilla oli merkittävää kasvainten vastaista aktiivisuutta erilaisia lymfoomia ja erityisesti DLBCL:n ABC-alatyyppiä vastaan. Se pystyy myös tehostamaan rituksimabin biologista aktiivisuutta lisäämällä CD20:n säätelyä prekliinisissä tutkimuksissa. Näiden kahden aineen synergismin osoittaminen, osittain niiden riippuvuuden vuoksi päällekkäisistä reiteistä, viittaa siihen, että niitä tulisi tutkia yhdistelmänä.
Tämän perusteella tutkijat pyrkivät suorittamaan pilottitutkimuksen suonensisäisen bortetsomibin lisäämisestä R-ICE:hen pelastushoitona aikuispotilaille, joilla on uusiutunut/refraktorinen DLBCL.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Singapore, Singapore, 169608
- Singapore General Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Histologisesti todistettu diffuusi suurten B-solujen lymfooma ensimmäisessä relapsissa CR:n jälkeen, vähemmän kuin PR tai PR ensilinjan De Novo -hoitoon DLBCL, transformoidusta follikulaarisesta lymfoomasta tai kroonisesta lymfaattisesta leukemiasta johtuva DLBCL ovat sallittuja.
Aiempi rituksimabi on sallittu Aiempi säteilytys sallittu Aiempi autologinen kantasolusiirto on sallittu CD20-negatiiviset relapsit ovat sallittuja
- Ikä 21-70v
- Kirjallinen tietoinen suostumus
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila 0-2
- Minimi elinajanodote 3 kuukautta
- Aiemmin hoidettu antrasykliinejä ja rituksimabia sisältävällä kemoterapialla
- Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille
- Naishenkilö on joko postmenopausaalisessa tai kirurgisesti steriloitu tai valmis käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (eli hormonaalista ehkäisyä, kohdunsisäistä laitetta, spermisidillä varustettua palleaa, spermisidillä varustettua kondomia tai raittiutta) tutkimuksen ajan.
- Miespuolinen koehenkilö suostuu käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan.
- Ei keskushermostoa
- Mitattavissa oleva sairaus TT-skannauksessa kansainvälisten työryhmän vastauskriteerien mukaan
Poissulkemiskriteerit:
- Aikaisempi allogeeninen transplantaatio
- Aiempi hoito bortezomibilla
- Minkä tahansa muun syövän vastaisen hoidon samanaikainen käyttö
- Minkä tahansa muun tutkimusaineen samanaikainen käyttö
- Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio
- Potilaalla on tiedossa kliinisesti aktiivinen hepatiitti B (hepatiitti B:n kantajat saavat osallistua tutkimukseen)
- Vasta-aihe kaikille kemoterapian sisältämille lääkkeille
- Ei aiemmin hoidettu antrasykliiniä sisältävillä hoito-ohjelmilla
- Maksan, munuaisten tai muiden elinten vajaatoiminta, joka ei johdu lymfoomasta, mikä häiritsee hoitoaikataulua
- Huono luuydinreservi (neutrofiilit <1,0 x 109/l tai verihiutaleet <75 x 10(9)/l, ellei se liity luuytimen infiltraatioon
- Potilaalla on laskettu tai mitattu kreatiniinipuhdistuma <20 ml/minuutti 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
- Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista tai New York Hospital Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, hallitsematon angina pectoris, vakavia hallitsemattomia kammiorytmihäiriöitä tai elektrokardiografisia todisteita akuutista iskemiasta tai aktiivisen johtumisjärjestelmän poikkeavuuksista. Ennen tutkimukseen tuloa tutkijan on dokumentoitava kaikki EKG:n poikkeamat seulonnassa, koska ne eivät ole lääketieteellisesti merkityksellisiä.
- Kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio
- Koehenkilöllä on ≥ asteen 2 perifeerinen neuropatia tai asteen 1 kipu, johon liittyy kipua 14 vuorokauden sisällä ennen tutkimusta.
- Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät
- Samanaikainen toinen pahanlaatuinen kasvain tai aiempi pahanlaatuinen kasvain viimeisten 3 vuoden aikana (pois lukien ei-melanoomaiset ihokasvaimet tai in situ kohdunkaulan karsinooma)
- Mikä tahansa merkittävä lääketieteellinen tai psykiatrinen tila, joka saattaa estää potilasta noudattamasta kaikkia tutkimustoimenpiteitä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Yksikäsi
bortetsomibi, rituksimabi, ifosfamidi, etoposidi, karboplatiini Rituksimabi 375 mg/m2 vrk 1 Etoposidi 100 mg/m2 vrk 1-3 Karboplatiinin AUC (5) max 800 vrk 2 Ifosfamidin jatkuva infuusio + Mesna 5/m2/24h vrk 2 Bortetsomibi 1,3mg/m2 vrk 1,4,8,11 (SC) suositellaan |
Rituksimabi 375 mg/m2 vrk 1 Etoposidi 100 mg/m2 vrk 1-3 Karboplatiinin AUC (5) max 800 vrk 2 Ifosfamidin jatkuva infuusio + Mesna 5/m2/24h vrk 2 Bortetsomibi 1,3mg/m2 vrk 1,4,8,11 (SC) suositellaan
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
R-ICE:n ja bortetsomibin (VR-ICE) haittavaikutuksista kärsineiden osallistujien määrän arvioiminen
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
R-ICE:n ja bortetsomibin (VR-ICE) toteutettavuuden, turvallisuuden ja suurimman siedetyn annoksen (MTD) arvioimiseksi aiemmin hoidetuilla DLBCL-potilailla.
|
2 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vastausaste
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Vastesuhde 3 induktiokemoterapiahoidon syklin lopussa arvioidaan.
Lisäksi tutkitaan kantasolujen mobilisaatiokykyä hoito-ohjelman kanssa ja siirtonopeutta.
Lopuksi määritetään aika etenemiseen tai uusiutumiseen ja kokonaiseloonjääminen.
Biomarkkereiden arviointia ja vasteen korrelaatiota alatyyppiin DLBCL yritetään.
|
2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, Singh Gill D, Linch DC, Trneny M, Bosly A, Ketterer N, Shpilberg O, Hagberg H, Ma D, Briere J, Moskowitz CH, Schmitz N. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010 Sep 20;28(27):4184-90. doi: 10.1200/JCO.2010.28.1618. Epub 2010 Jul 26. Erratum In: J Clin Oncol. 2012 May 20;30(15):1896.
- Czuczman MS, Olejniczak S, Gowda A, Kotowski A, Binder A, Kaur H, Knight J, Starostik P, Deans J, Hernandez-Ilizaliturri FJ. Acquirement of rituximab resistance in lymphoma cell lines is associated with both global CD20 gene and protein down-regulation regulated at the pretranscriptional and posttranscriptional levels. Clin Cancer Res. 2008 Mar 1;14(5):1561-70. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1254.
- Dunleavy K, Pittaluga S, Czuczman MS, Dave SS, Wright G, Grant N, Shovlin M, Jaffe ES, Janik JE, Staudt LM, Wilson WH. Differential efficacy of bortezomib plus chemotherapy within molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2009 Jun 11;113(24):6069-76. doi: 10.1182/blood-2009-01-199679. Epub 2009 Apr 20.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfaattiset sairaudet
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfooma, non-Hodgkin
- Lymfooma
- Lymfooma, B-solu
- Lymfooma, suuri B-solu, diffuusi
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Reumaattiset aineet
- Antineoplastiset aineet
- Immunologiset tekijät
- Antineoplastiset aineet, alkyloiva
- Alkylointiaineet
- Antineoplastiset aineet, fytogeeniset
- Topoisomeraasi II:n estäjät
- Topoisomeraasin estäjät
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Karboplatiini
- Etoposidi
- Ifosfamidi
- Rituksimabi
- Bortetsomibi
Muut tutkimustunnusnumerot
- SGH652
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .