Setuksimabin (Erbitux) superselektiivinen valtimoidensisäinen aivoinfuusio uusiutuneen/refraktorisen GBM:n ja AA:n hoitoon

Toistuvan GBM:n hoidossa ei ole nykyistä standardia sen jälkeen, kun potilaat saavat bevasitsumabia (Avastin) suonensisäisesti (IV) 10 mg/kg CPT-11:n (irinotekaani) kanssa. Tuolloin nämä potilaat katsotaan hoidon epäonnistuneiksi ja heille annetaan toinen kokeellinen hoito. Koska veri-aivoeste (BBB), jossa IV-lääkkeet eivät läpäise verisuonten seinämiä hyvin päästäkseen aivoihin, kukaan ei tiedä varmasti, pääsevätkö nämä IV-lääkkeet todella aivoihin infuusion jälkeen. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että jos haluat lisätä lääkkeen tunkeutumista aivoihin, kaulavaltimon (valtimonsisäinen) anto on parempi kuin tavallinen laskimonsisäinen annostelu. Aiemmat tekniikat, joissa käytettiin valtimonsisäistä (intracarotidista) infuusiota, eivät edelleenkään olleet selektiivisiä, koska lääkkeet kulkivat edelleen kaikkiin aivojen verisuoniin, joten potilailla oli edelleen merkittäviä haittavaikutuksia, kuten sokeutta. Uudemmat tekniikat interventiohermoradiologiassa ovat mahdollistaneet katetrien selektiivisemmän toimituksen korkeammalle valtimopuuhun, jossa aineita, kuten kemoterapiaa, voidaan kuljettaa ilman haitallisten vaikutusten, kuten sokeuden, riskiä. Itse asiassa täällä Cornellissa tehdyt tutkimukset ovat kehittäneet erittäin uusia ja jännittäviä erittäin selektiivisiä valtimoidensisäisen annostelun hoitoja retinoblastooman, vähätoksisten silmäkasvainten hoitoon, ja kliininen koe Avastinin valtimonsisäisestä annostelusta on parhaillaan käynnissä GBM:lle. Siksi tässä tutkimuksessa kysytään yksi yksinkertainen kysymys: Onko turvallista antaa setuksimabia valtimonsisäisesti käyttämällä näitä superselektiivisiä annostelumenetelmiä tavallisen suonensisäisen antoreitin sijaan? Tämän ei pitäisi ainoastaan ​​lisätä kasvaimeen joutuvan lääkkeen määrää, vaan myös säästää potilasta haitallisilta vaikutuksilta, jotka johtuvat vähemmän selektiivisestä toimituksesta. Ennen tätä kerta-annosta valtimonsisäistä setuksimabia potilas saa myös annoksen mannitolia, joka avaa veri-aivoesteen parantaakseen aineen kulkeutumista aivoihin. Tämän kerta-annoksen mannitolia ja setuksimabia valtimoontelon jälkeen potilasta arvioidaan 4 viikon ajan toksisuuden arvioimiseksi. Tämän pisteen jälkeen potilas on suorittanut protokollan "kokeelliset" aspektit. Jos myrkyllisyyttä ei ole tässä vaiheessa, potilas jatkaa ja saa valitsemansa kemoterapian hoitavan onkologinsa määrittämänä. Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä on vaiheen I tutkimus, joka on suunniteltu testaamaan yhden annoksen valtimonsisäisen mannitolin ja setuksimabin turvallisuutta ennen kuin potilaalla aloitetaan seuraava valitun kemoterapiakierros.

Yhteenvetona:

Nykyinen hoitohoidon standardi: Ei mitään

Tämän ehdotuksen kokeellinen osa:

Päivä 0: Valtimonsisäinen mannitoli veri-aivoesteen avaamiseksi ja sen jälkeen valtimonsisäinen setuksimabin kerta-annos (alkaen 100 mg/m2 ja enintään 500 mg/m2)

Siksi tämän hoitosuunnitelman kokeellisiin näkökohtiin kuuluvat:

1. Koehenkilöitä hoidetaan ensin mannitolilla ennen kemoterapia-infuusiota (mannitoli 25 %; 3-10 ml/s 30 sekuntia) veri-aivoesteen hajottamiseksi. Tätä tekniikkaa on käytetty useilla tuhansilla potilailla aikaisemmissa tutkimuksissa pahanlaatuisen gliooman kemoterapian IA:ssa.
2. Lisätään setuksimabin yksittäinen intraarteriaalinen annostelu (SIACI) potilaille, joilla on toistuva tai uusiutuva korkealaatuinen gliooma. Yhden syklin havainnointijakson jälkeen IA-infuusion toksisuuden arvioimiseksi koehenkilö saa kemoterapia-ohjelman, jonka hänen hoitava onkologinsa päättää. Annoksen nostoalgoritmi on seuraava: Käytämme yksittäistä kallonsisäistä superselektiivistä intravaltimonsisäistä setuksimabin infuusiota, alkaen annoksella 100 mg/m2 kolmella ensimmäisellä potilaalla. Olettaen, ettei annosta rajoittavaa toksisuutta ole seuraavien 28 päivän aikana infuusion jälkeen, potilas aloittaa sitten tavallisen kemoterapia-ohjelmansa, jonka hänen hoitava onkologinsa määrittää. Tässä vaiheen I tutkimuksessa annokset nostetaan 100:sta 200:aan, 300:aan, 400:aan ja lopuksi 500 mg/m2:aan.

Setuksimabin IA-infuusion hematologinen ja ei-hematologinen toksisuus määritetään ja pisteytetään NCI Common Toxicity Criteria (versio 3.0) mukaisesti. Seuranta sisältää myös aivojen magneettikuvauksen 4 viikkoa infuusion jälkeen.

Useimpia GBM-potilaita seurataan myös kahden kuukauden välein sarjahistorian, neurologisten ja fyysisten tutkimusten sekä veriarvojen, protrombiiniajan (PT), osittaisen tromboplastiiniajan (PTT) ja kemiallisten tutkimusten avulla. Lisäksi useimmille GBM-potilaille tehdään MRI joka toinen sykli tai noin kahden kuukauden välein kasvaimen etenemisen arvioimiseksi. .

Koska tämä on vaiheen I tutkimus, vaste ei ole tutkimuksen ensisijainen päätepiste. Arvioimme kuitenkin vasteen kertaluontoiseen IA-setuksimabihoitoon magneettikuvauksella varjoaineinjektiolla noin 4 viikkoa infuusion jälkeen. Kaikkien tutkimukseen osallistuneiden potilaiden seurantaa heidän kokeilemansa kemoterapia-ohjelmasta riippumatta IA-setuksimabihoidon jälkeen jatketaan taudin etenemiseen tai kuolemaan asti. Eloonjääminen mitataan IA Cetuximab® -annoksen antohetkestä alkaen. Odotamme, että tutkimukseen osallistuvia potilaita seurataan 12 kuukauden ajan.

Tämä hoito voi olla haitallista sikiölle. Hedelmällisessä iässä olevia naispuolisia koehenkilöitä pyydetään harjoittelemaan ehkäisymenetelmiä osallistuessaan tähän tutkimukseen ja kolmen kuukauden ajan hoidon jälkeen. Näihin menetelmiin kuuluvat suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, ehkäisypistokset ja estemenetelmät, kuten kondomin käyttö, sienet ja kalvot. Hedelmällisten miesten on käytettävä näitä suojamenetelmiä.

Potilas voi olla vastuussa kaikista lisäkustannuksista, jotka liittyvät tutkimukseen ilmoittautumiseen. Kaikki IA-toimituksen kustannukset ja lääkkeen hinta ilmoitetaan potilaan vakuutusyhtiölle.