Super-selektiv intraarteriel cerebral infusion af Cetuximab (Erbitux) til behandling af recidiverende/refraktær GBM og AA

Der er ingen nuværende standard for pleje for tilbagevendende GBM efter patienter får Bevacizumab (Avastin) intravenøst ​​(IV) med 10 mg/kg med CPT-11 (Irinotecan). På det tidspunkt anses disse patienter for behandlingsfejl og får en anden eksperimentel behandling. På grund af blodhjernebarrieren (BBB), hvor IV-lægemidler ikke trænger godt ind i blodkarvæggene for at komme ind i hjernen, ved ingen med sikkerhed, om disse IV-lægemidler rent faktisk kommer ind i hjernen efter infusion. Tidligere undersøgelser har vist, at hvis du ønsker at øge din penetration af lægemiddel til hjernen, er denne intra-carotis arterie (intraarteriel) levering overlegen i forhold til standard intravenøs levering. Tidligere teknikker, der brugte intraarteriel (intracarotid) infusion, var stadig ikke-selektive, da lægemiddellevering stadig gik til alle blodkar i hjernen, så patienterne stadig havde betydelige bivirkninger, såsom blindhed. Nyere teknikker inden for interventionel neuroradiologi har muliggjort en mere selektiv levering af katetre højere oppe i arterietræet, hvor midler såsom kemoterapier kan leveres uden risiko for uønskede påvirkninger såsom blindhed. Faktisk har undersøgelser her hos Cornell udviklet meget nye og spændende superselektive intraarterielle leveringsbehandlinger for retinoblastom, øjentumorer med ringe toksicitet og et klinisk forsøg med intraarteriel levering af Avastin er i øjeblikket i gang for GBM. Derfor vil dette forsøg stille et enkelt spørgsmål: Er det sikkert at indgive en dosis Cetuximab intraarterielt ved brug af disse superselektive leveringsteknikker i stedet for den standard intravenøse administrationsvej? Dette bør ikke kun øge mængden af ​​lægemiddel, der kommer til tumoren, men også skåne patienten for eventuelle bivirkninger fra en mindre selektiv levering. Forud for denne enkeltdosis af intraarteriel Cetuximab vil patienten også modtage en dosis mannitol, der åbner blod-hjernebarrieren for at forbedre leveringen af ​​midlet til hjernen. Efter denne enkeltdosis af Mannitol og Cetuximab intraarterielt vil patienten blive evalueret i 4 uger for at vurdere for toksicitet. Efter dette punkt er patienten færdig med de "eksperimentelle" aspekter af protokollen. Hvis ingen toksicitet på dette tidspunkt, så vil patienten fortsætte og få deres valgte kemoterapi som bestemt af deres behandlende onkolog. Sammenfattende er dette et fase I-forsøg, der er designet til at teste sikkerheden ved en enkelt dosis intraarteriel indgivelse af Mannitol og Cetuximab, før patientens næste runde af valgt kemoterapi påbegyndes.

At opsummere:

Nuværende standardbehandlingsterapi: Ingen

Eksperimentel del af dette forslag:

Dag 0: Intraarteriel mannitol til at åbne blod-hjernebarrieren efterfulgt af intraarteriel Cetuximab enkeltdosis (startende ved 100 mg/m2 og op til 500 mg/m2)

Derfor vil de eksperimentelle aspekter af denne behandlingsplan omfatte:

1. Forsøgspersoner vil først blive behandlet med Mannitol før kemoterapiinfusion (Mannitol 25 %; 3-10 ml/s i 30 sekunder) for at forstyrre blod-hjernebarrieren. Denne teknik er blevet brugt i flere tusinde patienter i tidligere undersøgelser til IA-levering af kemoterapi til malignt gliom.
2. At tilføje en enkelt intraarteriel levering (SIACI) af Cetuximab til patienter med tilbagevendende eller recidiverende højgradig gliom. Efter en observationsperiode på én cyklus for at vurdere for toksicitet fra IA-infusionen, vil forsøgspersonen modtage et kemoterapiregime, som bestemmes af deres behandlende onkolog. Dosiseskaleringsalgoritmen er som følger: Vi vil bruge en enkelt intrakraniel superselektiv intraarteriel infusion af Cetuximab, begyndende med en dosis på 100 mg/m2 hos de første tre patienter. Forudsat at der ikke er nogen dosisbegrænsende toksicitet i løbet af de næste 28 dage efter infusionen, vil patienten derefter påbegynde deres standard kemoterapibehandling, som skal bestemmes af den behandlende onkolog. Doserne vil blive eskaleret fra 100 til 200, 300, 400 og til sidst 500 mg/m2 i dette fase I-forsøg.

Både hæmatologisk og ikke-hæmatologisk toksicitet fra IA-infusionen af ​​Cetuximab vil blive bestemt og bedømt i henhold til NCI Common Toxicity Criteria (version 3.0). Overvågning vil også omfatte en MR af hjernen 4 uger efter infusion.

De fleste patienter med GBM monitoreres også hver anden måned med seriel anamnese, neurologiske og fysiske undersøgelser sammen med serielle blodtællinger, protrombintid (PT), partiel tromboplastintid (PTT) og kemi. Derudover får de fleste patienter med GBM foretaget en MR hver anden cyklus eller cirka hver anden måned for at vurdere tumorprogression. .

Da dette er et fase I-forsøg, er respons ikke et primært endepunkt for forsøget. Vi vil dog evaluere respons på den engangs IA Cetuximab-behandling med en MRI med injektion af kontrast ca. 4 uger efter infusion. Opfølgning af alle patienter i forsøget, uanset hvilket kemoterapiregime, de forsøger efter IA Cetuximab-behandlingen, vil fortsætte indtil sygdomsprogression eller død. Overlevelse vil blive målt fra tidspunktet for dosis af IA Cetuximab®. Vi forventer, at patienter i forsøget overvåges i 12 måneder.

Denne behandling kan være skadelig for et foster. kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, vil blive bedt om at praktisere præventionsmetoder, mens de deltager i dette forskningsstudie og i 3 måneder efter hendes behandling. Disse metoder omfatter orale præventionsmidler, præventionsindsprøjtninger og barrieremetoder, såsom brug af kondom, svampe og mellemgulv. Fertile hanner skal bruge disse barrieremetoder.

Patienten kan være ansvarlig for eventuelle ekstra omkostninger forbundet med tilmelding til forsøget. Alle omkostninger ved IA-leveringen og omkostningerne ved lægemidlet vil blive indsendt til patientens forsikringsudbyder.