Perfusion cérébrale intra-artérielle super sélective de cetuximab (Erbitux) pour le traitement du GBM et de l'AA récidivants/réfractaires

Il n'existe actuellement aucune norme de soins pour le GBM récurrent après que les patients ont reçu du Bevacizumab (Avastin) par voie intraveineuse (IV) à 10 mg/kg avec du CPT-11 (Irinotecan). À ce stade, ces patients sont considérés comme des échecs de traitement et reçoivent un autre traitement expérimental. En raison de la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​où les médicaments IV ne pénètrent pas bien les parois des vaisseaux sanguins pour pénétrer dans le cerveau, personne ne sait avec certitude si ces médicaments IV pénètrent réellement dans le cerveau après la perfusion. Des études antérieures ont montré que si vous souhaitez augmenter la pénétration du médicament dans le cerveau, l'administration intra-carotidienne (intra-artérielle) est supérieure à l'administration intraveineuse standard. Les techniques précédentes utilisant la perfusion intra-artérielle (intracarotide) n'étaient toujours pas sélectives car l'administration du médicament se faisait toujours dans tous les vaisseaux sanguins du cerveau, de sorte que les patients présentaient toujours des événements indésirables importants, tels que la cécité. De nouvelles techniques en neuroradiologie interventionnelle ont permis une livraison plus sélective des cathéters plus haut dans l'arbre artériel où des agents tels que les chimiothérapies peuvent être administrés sans risque d'effets indésirables tels que la cécité. En fait, des études ici à Cornell ont développé de très nouveaux et passionnants traitements d'administration intra-artérielle super sélectifs pour le rétinoblastome, des tumeurs oculaires peu toxiques et un essai clinique d'administration intra-artérielle d'Avastin est actuellement en cours pour le GBM. Par conséquent, cet essai posera une question simple : est-il sûr d'administrer une dose de cetuximab par voie intra-artérielle en utilisant ces techniques d'administration super sélectives au lieu de la voie d'administration intraveineuse standard ? Cela devrait non seulement augmenter la quantité de médicament qui atteint la tumeur, mais également épargner au patient tout effet indésirable d'une administration moins sélective. Avant cette dose unique de cetuximab intra-artériel, le patient recevra également une dose de mannitol qui ouvre la barrière hémato-encéphalique pour améliorer l'administration de l'agent au cerveau. Après cette dose unique de mannitol et de cétuximab par voie intra-artérielle, le patient sera évalué pendant 4 semaines pour évaluer la toxicité. Après ce point, le patient en a terminé avec les aspects "expérimentaux" du protocole. S'il n'y a pas de toxicité à ce stade, le patient continuera et recevra la chimiothérapie qu'il a choisie, comme déterminé par son oncologue traitant. En résumé, il s'agit d'un essai de phase I conçu pour tester l'innocuité d'une dose unique d'administration intra-artérielle de mannitol et de cétuximab, avant de commencer le prochain cycle de chimiothérapie choisi.

Résumer:

Thérapie de la norme de soins actuelle : aucune

Partie expérimentale de cette proposition :

Jour 0 : Mannitol intra-artériel pour ouvrir la barrière hémato-encéphalique suivi d'une dose unique de cétuximab intra-artériel (à partir de 100 mg/m2 et jusqu'à 500 mg/m2)

Par conséquent, les aspects expérimentaux de ce plan de traitement comprendront :

1. Les sujets seront d'abord traités avec du mannitol avant la perfusion de chimiothérapie (mannitol 25 % ; 3-10 ml/s pendant 30 secondes) afin de perturber la barrière hémato-encéphalique. Cette technique a été utilisée chez plusieurs milliers de patients dans des études antérieures pour l'administration IA d'une chimiothérapie pour le gliome malin.
2. Ajouter une administration intra-artérielle unique (SIACI) du Cetuximab pour les patients atteints de gliome de haut grade récurrent ou récurrent. Après une période d'observation d'un cycle pour évaluer la toxicité de la perfusion IA, le sujet recevra un régime de chimiothérapie à décider par son oncologue traitant L'algorithme d'escalade de dose est le suivant : à partir d'une dose de 100mg/m2 chez les trois premiers patients. En supposant qu'il n'y a pas de toxicité limitant la dose pendant les 28 jours suivant la perfusion, le patient commencera alors son schéma de chimiothérapie standard qui doit être déterminé par son oncologue traitant. Les doses seront augmentées de 100 à 200, 300, 400 et enfin 500mg/m2 dans cet essai de Phase I.

La toxicité hématologique et non hématologique de la perfusion IA de cetuximab sera déterminée et notée selon les critères de toxicité communs du NCI (version 3.0). La surveillance comprendra également une IRM du cerveau à 4 semaines après la perfusion.

La plupart des patients atteints de GBM sont également suivis tous les deux mois avec des antécédents en série, des examens neurologiques et physiques ainsi que des numérations globulaires en série, le temps de prothrombine (PT), le temps de thromboplastine partielle (PTT) et les chimies. De plus, la plupart des patients atteints de GBM subissent une IRM tous les deux cycles ou environ tous les deux mois pour évaluer la progression tumorale. .

Puisqu'il s'agit d'un essai de phase I, la réponse n'est pas un critère d'évaluation principal de l'essai. Cependant, nous évaluerons la réponse à la thérapie IA unique au cétuximab avec une IRM avec injection de produit de contraste environ 4 semaines après la perfusion. Le suivi de tous les patients de l'essai, quel que soit le régime de chimiothérapie qu'ils essaient après la thérapie IA au cétuximab, se poursuivra jusqu'à la progression de la maladie ou le décès. La survie sera mesurée à partir du moment de la dose d'IA Cetuximab®. Nous nous attendons à ce que les patients de l'essai soient surveillés pendant 12 mois.

Ce traitement peut être nocif pour un fœtus. les sujets féminins en âge de procréer, seront invités à pratiquer des méthodes de contrôle des naissances tout en participant à cette étude de recherche et pendant 3 mois après son traitement. Ces méthodes comprennent les contraceptifs oraux, les injections contraceptives et les méthodes de barrière, telles que l'utilisation de préservatifs, d'éponges et de diaphragmes. Les mâles fertiles sont tenus d'utiliser ces méthodes de barrière.

Le patient peut être responsable de tous les coûts supplémentaires associés à l'inscription à l'essai. Tous les coûts de la livraison IA et le coût du médicament seront soumis à l'assureur du patient.