Superselektive intraarterielle zerebrale Infusion von Cetuximab (Erbitux) zur Behandlung von rezidiviertem/refraktärem GBM und AA

Es gibt derzeit keinen Behandlungsstandard für rezidivierendes GBM, nachdem Patienten Bevacizumab (Avastin) intravenös (IV) mit 10 mg/kg mit CPT-11 (Irinotecan) erhalten haben. An diesem Punkt gelten diese Patienten als Therapieversagen und erhalten eine weitere experimentelle Behandlung. Aufgrund der Blut-Hirn-Schranke (BBB), bei der IV-Medikamente die Blutgefäßwände nicht gut durchdringen, um in das Gehirn zu gelangen, weiß niemand genau, ob diese IV-Medikamente nach der Infusion tatsächlich in das Gehirn gelangen. Frühere Studien haben gezeigt, dass, wenn Sie die Penetration des Arzneimittels in das Gehirn erhöhen möchten, die Verabreichung in die Halsschlagader (intraarteriell) der standardmäßigen intravenösen Verabreichung überlegen ist. Frühere Techniken mit intraarterieller (intrakarotider) Infusion waren immer noch nicht selektiv, da die Arzneimittelabgabe immer noch an alle Blutgefäße im Gehirn ging, so dass die Patienten immer noch signifikante unerwünschte Ereignisse wie Erblindung hatten. Neuere Techniken in der interventionellen Neuroradiologie haben eine selektivere Zuführung von Kathetern weiter oben in den Arterienbaum ermöglicht, wo Wirkstoffe wie Chemotherapien ohne das Risiko von Nebenwirkungen wie Erblindung zugeführt werden können. Tatsächlich haben Studien hier bei Cornell sehr neue und aufregende superselektive intraarterielle Verabreichungsbehandlungen für Retinoblastom, Augentumore mit geringer Toxizität, entwickelt, und eine klinische Studie zur intraarteriellen Verabreichung von Avastin für GBM ist derzeit im Gange. Daher wird diese Studie eine einfache Frage stellen: Ist es sicher, eine Dosis Cetuximab intraarteriell mit diesen superselektiven Verabreichungstechniken anstelle der intravenösen Standardverabreichungsart zu verabreichen? Dies sollte nicht nur die Menge des Medikaments erhöhen, die zum Tumor gelangt, sondern dem Patienten auch Nebenwirkungen durch eine weniger selektive Verabreichung ersparen. Vor dieser Einzeldosis von intraarteriellem Cetuximab erhält der Patient auch eine Dosis Mannitol, das die Blut-Hirn-Schranke öffnet, um die Abgabe des Wirkstoffs an das Gehirn zu verbessern. Nach dieser Einzeldosis von Mannitol und Cetuximab intraarteriell wird der Patient 4 Wochen lang auf Toxizität untersucht. Nach diesem Punkt ist der Patient mit den "experimentellen" Aspekten des Protokolls fertig. Wenn zu diesem Zeitpunkt keine Toxizität vorliegt, wird der Patient fortfahren und die von seinem behandelnden Onkologen festgelegte Chemotherapie seiner Wahl erhalten. Zusammenfassend ist dies eine Phase-I-Studie, die darauf ausgelegt ist, die Sicherheit einer Einzeldosis der intraarteriellen Verabreichung von Mannitol und Cetuximab zu testen, bevor die Patienten mit der nächsten Runde der gewählten Chemotherapie beginnen

Zusammenfassen:

Aktueller Therapiestandard: Keine

Experimenteller Teil dieses Vorschlags:

Tag 0: Intraarterielles Mannitol zur Öffnung der Blut-Hirn-Schranke, gefolgt von einer intraarteriellen Cetuximab-Einzeldosis (beginnend mit 100 mg/m2 und bis zu 500 mg/m2)

Daher umfassen die experimentellen Aspekte dieses Behandlungsplans:

1. Die Probanden werden vor der Chemotherapie-Infusion zunächst mit Mannitol behandelt (Mannitol 25 %; 3–10 ml/s für 30 Sekunden), um die Blut-Hirn-Schranke zu durchbrechen. Diese Technik wurde in früheren Studien bei mehreren tausend Patienten für die IA-Verabreichung einer Chemotherapie für malignes Gliom verwendet.
2. Hinzufügen einer einzelnen intraarteriellen Verabreichung (SIACI) von Cetuximab für Patienten mit wiederkehrendem oder rezidivierendem hochgradigem Gliom. Nach einem Beobachtungszeitraum von einem Zyklus zur Beurteilung der Toxizität der IA-Infusion erhält der Proband ein Chemotherapieschema, das von seinem behandelnden Onkologen festgelegt wird. Der Dosiseskalationsalgorithmus lautet wie folgt: beginnend mit einer Dosis von 100 mg/m2 bei den ersten drei Patienten. Unter der Annahme, dass während der nächsten 28 Tage nach der Infusion keine dosislimitierende Toxizität vorliegt, beginnt der Patient dann mit seinem Standard-Chemotherapieschema, das von seinem behandelnden Onkologen festgelegt wird. Die Dosen werden in dieser Phase-I-Studie von 100 auf 200, 300, 400 und schließlich 500 mg/m2 eskaliert.

Sowohl die hämatologische als auch die nicht-hämatologische Toxizität der IA-Infusion von Cetuximab werden bestimmt und gemäß den NCI Common Toxicity Criteria (Version 3.0) bewertet. Die Überwachung umfasst auch eine MRT des Gehirns 4 Wochen nach der Infusion.

Die meisten Patienten mit GBM werden außerdem alle zwei Monate mit fortlaufender Anamnese, neurologischen und körperlichen Untersuchungen zusammen mit seriellen Blutbildern, Prothrombinzeit (PT), partieller Thromboplastinzeit (PTT) und Chemie überwacht. Darüber hinaus wird bei den meisten Patienten mit GBM alle zwei Zyklen oder ungefähr alle zwei Monate eine MRT durchgeführt, um das Fortschreiten des Tumors zu beurteilen. .

Da es sich um eine Phase-I-Studie handelt, ist das Ansprechen kein primärer Endpunkt der Studie. Wir werden jedoch das Ansprechen auf die einmalige IA-Cetuximab-Therapie mit einem a-MRT mit Kontrastmittelinjektion etwa 4 Wochen nach der Infusion bewerten. Die Nachbeobachtung aller Patienten in der Studie wird unabhängig von der Chemotherapie, die sie nach der IA-Cetuximab-Therapie versuchen, bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Tod fortgesetzt. Das Überleben wird ab dem Zeitpunkt der Dosis von IA Cetuximab® gemessen. Wir erwarten, dass Patienten in der Studie 12 Monate lang überwacht werden.

Diese Behandlung kann für einen Fötus schädlich sein. weibliche Probanden im gebärfähigen Alter werden gebeten, während der Teilnahme an dieser Forschungsstudie und für 3 Monate nach ihrer Behandlung Verhütungsmethoden zu praktizieren. Zu diesen Methoden gehören orale Kontrazeptiva, Verhütungsspritzen und Barrieremethoden wie die Verwendung von Kondomen, Schwämmen und Diaphragmen. Fruchtbare Männer müssen diese Barrieremethoden anwenden.

Der Patient kann für alle zusätzlichen Kosten im Zusammenhang mit der Aufnahme in die Studie aufkommen. Alle Kosten für die IA-Lieferung und die Kosten für das Medikament werden der Krankenversicherung des Patienten vorgelegt.