Eksenatidin ja pramlintidin käyttö aterian jälkeisen hyperglykemian vähentämiseen

Tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen kliinisessä tutkimuskeskuksessa (CRC) suoritetaan seulontaarviointi ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

Arviointi sisältää: sairaushistorian, fyysisen tarkastuksen elintoimintoineen, Tanner-vaiheen ja vyötärön ympärysmitan. Seuraavat laboratoriotutkimukset tehdään: CBC, HbA1c, kreatiniini, maksan toimintakokeet, amylaasi, lipidiprofiili, lipaasi, virtsa raskaustestiä varten (tarvittaessa) ja mikroalbumiini. Virtsan raskaustesti tehdään jokaisella tutkimuskäynnillä kuukautisilla naisille. Myös anti-GAD-, IA12- ja anti-insuliinivasta-ainetesti tehdään, jos niitä ei ole aiemmin tehty tai jos tietueita ei ole saatavilla. Jokaisella koehenkilöllä on jatkuva glukoosinvalvontaanturi (CGMS), ja hänen on käytettävä sitä 3 päivän (72 tunnin) ajan. Henkilö, joka on koulutettu asettamaan ihonalaisen anturin, asentaa anturin. Anturi asetetaan ihon alle injektorilaitteella. Tämä asennuskohta on hyvin samanlainen kuin insuliinipumpun asennuspaikka. Anturiin on kiinnitetty tallennin, joka tallentaa verensokeritietoja 72 tunnin ajan. Koehenkilön on testattava verensokerinsa vähintään 4 kertaa päivässä anturia käyttäessään. Tutkittavaa pyydetään pitämään kirjaa ruokavaliostaan, insuliinista ja liikunnasta CGMS:n käytön aikana. Kolmen päivän mittausjakson lopussa kohde poistaa anturin ja asettaa tallentimen laturiin. Kohde tuo anturin takaisin vierailulle #1. Tällä käynnillä suoritetaan seka-aterian sietotesti (kuten alla): Valmistautuminen seka-aterian sietotestiin (MMTT)

1. Testi suoritetaan aamulla (klo 7-10)
2. Testi suoritetaan vain, jos kapillaariverensokerimittarin paastoarvo on välillä 70-200 mg/dl (3,9-11,1 mmol). Jos verensokeri ennen MMTT:n alkua on yli 350 mg/dl, virtsan ketonit mitataan. Jos potilaan verensokeri on alle 70 mg/dl ennen seka-ateriatoleranssitestiä, hän saa 5-10 grammaa 50-prosenttista dekstroosia suonensisäisesti. Jos potilaalle kehittyy hyperglykemia MMTT:n jälkeen (mitä odotetaan), hän saa lisäboluksen nopeavaikutteista insuliinia tavanomaisen insuliiniherkkyystekijänsä perusteella. Opintohenkilöstö opastaa oppiaineen tarvittavan määrän. Potilas antaa boluksen itse
3. Injektioihin osallistuvat eivät pidättäydy ottamasta pitkävaikutteista insuliinia testiaamuna. Osallistujat voivat ottaa hyvin lyhytvaikutteista insuliinia (esim. Humalog tai Novolog) tarvittaessa enintään 2 tuntia ennen testiä, minkä jälkeen se jätetään tekemättä testin ajaksi.
4. Insuliinipumppua käyttävät jatkavat normaalilla perusnopeudella. Osallistujat voivat ottaa hyvin lyhytvaikutteista insuliinia (esim. Humalog tai NovoLog) tarvittaessa enintään kaksi tuntia ennen testiä.
5. Osallistuja paastoaa vähintään 8 tuntia, eikä hänellä ole ruokaa tai juomaa (vettä lukuun ottamatta).
6. Paikallispuudutetta voidaan käyttää tarpeen mukaan IV. linja. Mixed Meal Toleranssitestin (MMTT) suorittaminen

1. Verinäytteet otetaan lähtötilanteessa -30 minuutin kohdalla; -10 minuuttia ja 0 minuuttia (välittömästi ennen kuin osallistuja aloittaa nestemäisen aterian juomisen) Perusnäytteet sisältävät glukoosia, insuliinia, C-peptidiä, amyliiniä, GLP-1:tä, glukagonia ja aktiivista greliiniä.

2. Osallistujalla on standardoitu nestemäinen ateria: Boost HP 6 ml/kg, enintään 360 ml, joka nautitaan 5 minuutin kuluessa.

3. Verinäytteet otetaan ajoittain: 15, 30, 60, 90 ja 120 minuuttia glukoosille, insuliinille, C-peptidille, amyliinille, GLP-1:lle, aktiiviselle greliinille ja glukagonille Boostin nauttimisen alkamisen jälkeen.

4. Kun testi on suoritettu, osallistuja saa tavallisen aamuannoksen lyhytvaikutteista insuliinianalogia. Lyhytvaikutteinen analogi annostellaan potilaan tavanomaisen herkkyystekijän ja insuliinin ja hiilihydraattien suhteen mukaan aamiaisella tutkijan määräämällä tavalla. Insuliinipumppuhoitoa saavat koehenkilöt saavat lyhytvaikutteista analogia pumpun kautta, joka annostellaan potilaan tavanomaisen herkkyystekijän ja insuliinin ja hiilihydraattien suhteen mukaan aamiaiseksi tutkijan määräämällä tavalla. Koehenkilöt saavat ateriatarjottimen, kun ateriaa edeltävä insuliini on annettu. Seulontakäynnillä otetaan verta yhteensä 107,6 ml.

Käynti 1 (0 kuukautta):

Jos koehenkilöt ovat päteviä seulonnan jälkeen, heillä on mahdollisuus ilmoittautua tutkimukseen. He tapaavat CRC:n tutkimuskoordinaattorin tehdäkseen muutoksia insuliiniannostukseensa (tarvittaessa) hoidon optimoimiseksi ja sokeritasapainon parantamiseksi. Kuten alustavat tiedot osoittavat, glargininsuliinia (Lantus), pitkävaikutteista analogia, voidaan käyttää sekoitettuna lyhytvaikutteisten insuliinianalogien kanssa injektioiden kokonaismäärän vähentämiseksi. Tämä voi myös lisätä lääkitysohjelman noudattamista. Lääkkeiden antamiseen suositellaan vanhempien valvontaa. Hypoglykeemiset tapahtumat ja insuliinihoito-ohjelman noudattaminen huomioidaan. Koehenkilöillä on elintärkeät toiminnot, vyötärön ympärysmitta, HbA1C, Glycomark ja virtsan raskaustesti (tarvittaessa). Tänä päivänä tehdään kaksoisemissioröntgenabsorptiometria (DEXA) kehon koko kehon rasvan arvioimiseksi. Potilaita pyydetään myös ottamaan mukaan 3 päivää pidetty ruokapäiväkirja, jotta siitä voidaan analysoida kulutetut kalorit. Koehenkilöitä arvioidaan koko opiskelujakson ajan kotiverensokerimittarilla, joka siirtää tiedot sähköisesti PI:hen (Glucomon). Tiedot tarkistetaan päivittäin viikoilla 1 ja 2 ja sen jälkeen kerran viikossa viikoilla 3 ja 4. Viikosta 5 alkaen tiedot tarkistetaan kerran kahdessa viikossa loppututkimuksen ajan. Yhteydenpito on samanlainen kaikissa aiheissa. Koehenkilöt saavat glukomoninsa tällä vierailulla. Tällä vierailulla koehenkilöt satunnaistetaan yhteen kolmesta mahdollisesta ryhmästä.

Satunnaistaminen: Koehenkilöt satunnaistetaan satunnaislukutaulukon avulla. Ryhmä 1: Pramlintidi + Insuliini Ryhmä 2: Eksenatidi + Insuliini Ryhmä 3: Insuliinimonoterapia

Tutkimuslääkkeet:

Eksenatidin annostelu: Eksenatidi aloitetaan annoksella 1,25 mikrogrammaa, kuten määritimme aiemmin aiemmassa tutkimuksessa. Eksenatidi-injektio annetaan ihon alle kahdesti päivässä (30 minuutin kuluessa aterian alkamisesta) ja se on erillään insuliinipistoksista. Eksenatidin annos titrataan 2,5 tai 5 mikrogrammaan (vasteesta riippuen), jotta verensokeripitoisuus aterian jälkeen pysyy 2 tunnin ajan alle 200 mg/dl. Aluksi ateriaa edeltävää bolusinsuliiniannosta pienennetään 30 %. Perusinsuliiniannosta ei muuteta. Insuliiniannosta voidaan suurentaa, jos verensokeripitoisuus ennen ateriaa on yli 150 mg/dl tai aterian jälkeisen hyperglykemian vähentämiseksi.

Pramlintide-annostus: Alustavien tutkimustemme perusteella pramlintide aloitetaan annoksella 15 mikrogrammaa ja titrataan sitten 30-45 mikrogrammaan ja rajoitetaan 60 mikrogrammaan. Tämä perustuu hyväksyttävien aterian jälkeisten glukoosimuutosten osoittamiseen ilman hypoglykemiaa. Potilaat saavat pramlintidia ihon alle kahdesti päivässä (30 minuutin sisällä aterian alkamisesta) ja ne on erillään insuliinipistoksista. Aluksi ateriaa edeltävää bolusinsuliiniannosta pienennetään 30 %. Insuliiniannosta voidaan suurentaa, jos verensokeripitoisuus ennen ateriaa on yli 150 mg/dl tai aterian jälkeisen hyperglykemian vähentämiseksi.

Alussa vähennämme ennen ateriaa annettavaa bolusinsuliiniannosta 30 % molemmissa ryhmissä, mutta insuliinia voidaan tarvittaessa lisätä, kun koehenkilöt sietävät lääkkeet paremmin (julkaisemattomia tietoja koskeva henkilökohtainen viestintä tohtori David Maggsille, Amylin Pharmaceuticals, eksenatidin ja/tai pramlintidin hoitoon insuliinin kanssa).

Insuliinimonoterapia: Insuliinimonoterapiaan satunnaistetut potilaat jatkavat joko pitkävaikutteisten ja lyhytvaikutteisten insuliinianalogien tai ihonalaisen insuliinipumppuhoidon käyttöä. Insuliiniannosta muutetaan vain hoidon optimoimiseksi.

Vierailulla 1 otetaan verta yhteensä 5,5 ml.

Vierailu 2 (1 kuukausi):

Koehenkilöillä on elintoiminnot, vyötärön ympärysmitta, HbA1C, Glycomark ja virtsan raskaustesti (tarvittaessa).

Insuliinin/lääkitysohjelman noudattaminen ja haittatapahtumien raportointi saadaan.

Visit 2:ssa otetaan verta yhteensä 5,5 ml.

Vierailu 3 (4 kuukautta):

Koehenkilöille tehdään sairaushistoria, fyysinen tutkimus, elintoiminnot, vyötärön ympärysmitta, HbA1C, Glycomark, amylaasi, lipaasi, maksan toimintakokeet, CBC, kreatiniini, adiponektiini, leptiini, C-reaktiivinen proteiini, lipidiprofiili, IL-6 ja virtsan raskaustesti (tarvittaessa). Insuliinin/lääkitysohjelman noudattaminen ja haittatapahtumien raportointi saadaan. Elämänlaatukyselyt (QOL) toistetaan. Lisäksi koehenkilöt tulevat paastoamaan ja heille suoritetaan MMTT seulontakäynnissä kuvatulla tavalla, mutta jos koehenkilöt saavat pramlintidi/eksenatidi (Byetta), he saavat tämän annoksen ennen tehosteantamista. DEXA-skannaus tehdään tänä päivänä kehon kokonaisrasvan arvioimiseksi. Potilaita pyydetään myös ottamaan mukaan 3 päivää pidetty ruokapäiväkirja, jotta siitä voidaan analysoida kulutetut kalorit. Jokaisella koehenkilöllä on jatkuva glukoosinvalvontaanturi (CGMS), ja hänen on käytettävä sitä 3 päivän (72 tunnin) ajan. Henkilö, joka on koulutettu asettamaan ihonalaisen anturin, asentaa anturin. Tutkittava saa ohjeet lokilehtien täyttämisestä ja anturin asianmukaisesta poistamisesta. Pramlintide ja eksenatidi lopetetaan sen jälkeen, kun kohde on poistanut anturin, mikä on jälleen 3 päivää sen asettamisesta. Jokaiselle perheelle annettaisiin ennakkoon maksettu kirjekuori anturitallentimen ja jäljellä olevan tutkimuslääkkeen lähettämistä varten. 3. käynnillä otetaan yhteensä 104,6 ml verta. Kontrollihenkilöt saavat MMTT:n aikana pramlintidia tai eksenatidia kerta-annoksena ilman insuliinia.

Vierailu 4 (6-7 kuukautta):

Tämä on opintojen jälkeinen vierailu. Koehenkilöt käyvät läpi sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, elintoiminnot, vyötärön ympärysmitan. Tämä käynti on samanlainen kuin käynti 3 testausta ja laboratoriotyötä ja raskaustestiä varten (tarvittaessa). Paitsi, että kohteella ei ole DEXA-skannausta ja jatkuvaa glukoosivalvontaanturia. Jos koehenkilö sai aiemmin pramlintidia tutkimuslääkkeenä käynnillä 3, hän saa eksenatidia kerta-annoksena MMTT:n kanssa. QOL-kyselyt toistetaan. Insuliinihoidon noudattaminen ja haittatapahtumien raportointi saadaan. Koehenkilöt palauttavat Glucomoninsa ja kaikki verensokeripäiväkirjansa tällä käynnillä. Visit 4:ssä otetaan verta yhteensä 104,6 ml.

Koehenkilöitä arvioidaan koko tutkimusjakson ajan kotiverensokerimittarista kerätyillä tiedoilla. Tutkittavan verensokeritiedot välitetään sähköisesti PI:lle tietoturvan ja potilaan yksityisyyden varmistamiseksi. Tiedot tarkistetaan päivittäin viikoilla 1 ja 2 ja sen jälkeen kerran viikossa viikoilla 3 ja 4. Viikosta 5 alkaen tiedot tarkistetaan kerran kahdessa viikossa loppujakson ajan.