Exenatide és Pramlintide alkalmazása az étkezés utáni hiperglikémia csökkentésére

A tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírása után, a vizsgálatba való beiratkozás előtt, a Klinikai Kutatóközpontban (CRC) szűrővizsgálatot végeznek.

Az értékelés a következőkből áll: kórelőzmény, fizikális vizsgálat életjelekkel, Tanner-stádium és derékkörfogat. A következő laboratóriumi vizsgálatokra kerül sor: CBC, HbA1c, kreatinin, májfunkciós vizsgálatok, amiláz, lipidprofil, lipáz, vizelet terhességi teszthez (adott esetben) és mikroalbumin. Menstruáló nőknél minden vizsgálati látogatás alkalmával vizelet terhességi tesztet kell végezni. Ezenkívül anti-GAD, IA12 és anti-inzulin antitest tesztet is végeznek, ha korábban nem végezték el, vagy ha nem állnak rendelkezésre feljegyzések. Minden alanynak folyamatos glükózmonitorozó érzékelőt (CGMS) kell behelyezni, és 3 napig (72 óráig) kell viselnie. A szubkután érzékelő behelyezésére kiképzett személy fogja behelyezni az érzékelőt. Az érzékelőt szubkután, injektorral helyezzük be. Ez a hely behelyezése nagyon hasonlít az inzulinpumpa helyén történő behelyezéshez. Az érzékelőhöz rögzítő van csatlakoztatva, és 72 órán keresztül rögzíti a vércukoradatokat. Az alanynak naponta legalább négyszer meg kell mérnie vércukorszintjét, miközben viseli az érzékelőt. Az alanynak naplót kell vezetnie az étrendről, az inzulinról és a testmozgásról, miközben CGMS-t visel. A 3 napos érzékelési időszak végén az alany eltávolítja az érzékelőt, és töltőre helyezi a felvevőt. Az érzékelőt az alany visszaviszi az 1. látogatáshoz. Ezen a látogatáson vegyes étkezési tolerancia tesztet végeznek (az alábbiakban leírtak szerint): Felkészülés a vegyes étkezési tolerancia tesztre (MMTT)

1. A vizsgálat reggel (7 és 10 óra között) történik.
2. A tesztet csak akkor kell elvégezni, ha a kapilláris vércukormérővel mért éhgyomri érték 70-200 mg/dl (3,9-11,1 mmol) között van. Ha az MMTT megkezdése előtt a vércukorszint meghaladja a 350 mg/dl-t, akkor a vizelet ketonszintjét mérik. Ha az alany vércukorszintje 70 mg/dl alatt van a vegyes étkezési tolerancia teszt előtt, 5-10 gramm 50%-os dextrózt kap IV. Ha az alanynál hiperglikémia alakul ki az MMTT után (ami várható), akkor a szokásos inzulinérzékenységi faktora alapján kiegészítő gyors hatású inzulint kap. A tantárgyat a tanulmányozó személyzet utasítja a szükséges összegről. Az alany saját maga fogja beadni a bólust
3. Az injekciót kapó résztvevők nem fogják visszatartani a hosszú hatású inzulin bevételét a vizsgálat reggelén. A résztvevők nagyon rövid hatású inzulint szedhetnek (pl. Humalog vagy Novolog) legfeljebb 2 órával a vizsgálat előtt, ha szükséges, majd ezt a vizsgálat során visszatartják.
4. Az inzulinpumpát használó résztvevők a normál alapritmussal folytatják. A résztvevők nagyon rövid hatású inzulint szedhetnek (pl. Humalog vagy NovoLog) legfeljebb két órával a vizsgálat előtt, ha szükséges.
5. A résztvevő legalább 8 órát koplal, és nem evett vagy inni (a víz kivételével).
6. Szükség esetén helyi érzéstelenítők alkalmazhatók az I.V. vonal. A vegyes étkezési tolerancia teszt (MMTT) elvégzése

1. A kiindulási vérmintákat -30 perckor veszik; -10 perc és 0 perc (közvetlenül azelőtt, hogy a résztvevő elkezdi inni a folyékony ételt) Az alapminták glükózt, inzulint, C-peptidet, amilint, GLP-1-et, glukagont és aktív ghrelint tartalmaznak.

2. A résztvevő szabványos folyékony étkezést kap: Boost HP 6 ml/kg, maximum 360 ml, amelyet 5 percen belül kell bevenni.

3. A Boost bevételének megkezdése után 15, 30, 60, 90 és 120 perccel vérmintákat vesznek a glükóz, inzulin, C-peptid, amilin, GLP-1, aktív ghrelin és glukagon esetében.

4. A teszt befejezése után a résztvevő megkapja a szokásos reggeli adag rövid hatású inzulinanalógot. A rövid hatású analógot az alany szokásos érzékenységi faktorának és az inzulin/szénhidrát aránynak megfelelően adagoljuk reggelire, a vizsgáló által előírt módon. Az inzulinpumpa-terápiában részesülő alanyok egy rövid hatású analógot kapnak a pumpán keresztül, az alany szokásos érzékenységi faktorának és az inzulin/szénhidrát aránynak megfelelően adagolva reggelire, a vizsgáló által előírt módon. Az étkezés előtti inzulin beadása után az alanyok étkezési tálcát kapnak. A szűrővizsgálaton összesen 107,6 ml vért vesznek le.

1. látogatás (0 hónap):

Ha az alanyok a szűrést követően megfelelőnek minősülnek, lehetőségük lesz beiratkozni a vizsgálatba. Találkoznak a CRC vizsgálati koordinátorával, hogy módosítsák inzulinadagjukat (ha szükséges), hogy optimalizálják a kezelést és javítsák a glikémiás kontrollt. Amint az előzetes adatok részben látható, a glargin inzulin (Lantus), egy hosszú hatású analóg, rövid hatású inzulinanalógokkal keverve használható az injekciók teljes számának csökkentése érdekében. Ez növelheti a gyógyszeres kezelés betartását is. Szülői felügyelet szükséges a gyógyszeradagoláshoz. Figyelembe kell venni a hipoglikémiás eseményeket és az inzulinkezelés betartását. Az alanyoknak létfontosságú jelei, derékbősége, HbA1C, Glycomark és vizelet terhességi tesztje lesz (adott esetben).Kettős emissziós röntgenabszorpciós (DEXA) testvizsgálatot végeznek ezen a napon a teljes testzsír becslésére. A betegeket arra is felkérik, hogy hozzanak magukkal 3 napig vezetett étkezési naplót, hogy ki lehessen elemezni az elfogyasztott kalóriákat. A teljes vizsgálati időszak alatt az alanyokat otthoni vércukor-monitorral értékelik, amely elektronikusan továbbítja az adatokat a PI-nek (Glucomon). Az adatokat naponta felülvizsgálják az 1. és 2. héten, majd hetente egyszer a 3. és 4. héten. Az 5. héttől kezdve az adatokat kéthetente egyszer felülvizsgálják a vizsgálat hátralévő részében. A kapcsolattartás minden tárgynál hasonló lesz. Az alanyok ezen a látogatáson megkapják a glükomonjukat. Ezen a látogatáson az alanyokat véletlenszerűen három lehetséges csoportba sorolják.

Véletlenszerűsítés: Az alanyokat véletlenszám-táblázat segítségével véletlenszerűen sorolják be. 1. csoport: Pramlintide + Inzulin 2. Csoport: Exenatid + Inzulin 3. Csoport: Inzulin monoterápia

Gyógyszerek tanulmányozása:

Az exenatid adagolása: Az exenatid 1,25 mcg-mal kezdődik, amint azt egy korábbi vizsgálatban korábban meghatároztuk. Az exenatid injekciót naponta kétszer (az étkezés megkezdése után 30 percen belül) szubkután adják be, és az inzulin injekcióktól elkülönülnek. Az exenatid adagját 2,5 vagy 5 mcg-ra kell titrálni (a választól függően), hogy az étkezés utáni 2 órával a vércukorszint 200 mg/dl alatt maradjon. Kezdetben az étkezés előtti bolus inzulin adagja 30%-kal csökken. A bázisinzulin adagja nem változik. Az inzulin adagja növelhető, ha az étkezés előtti vércukorszint meghaladja a 150 mg/dl-t, vagy az étkezés utáni hiperglikémia csökkentése érdekében.

Pramlintide adagolása: Előzetes vizsgálataink alapján a pramlintidet 15 mcg-mal kezdjük, majd 30-45 mcg-ra titráljuk, és 60 mcg-ra korlátozzuk. Ennek alapja a hipoglikémia nélküli, étkezés utáni elfogadható glükózkirándulások bemutatása. Az alanyok naponta kétszer (az étkezés megkezdése után 30 percen belül) szubkután pramlintidet kapnak, és az inzulin injekcióktól elkülönülnek. Kezdetben az étkezés előtti bolus inzulin adagja 30%-kal csökken. Az inzulinadag növelhető, ha az étkezés előtti vércukorszint meghaladja a 150 mg/dl-t, vagy az étkezés utáni hiperglikémia csökkentése érdekében.

Kezdetben mindkét csoportban 30%-kal csökkentjük az étkezés előtti bolus inzulin adagját, de az inzulint szükség szerint növelhetjük, ha az alanyok jobban tolerálják a gyógyszereket (személyes kommunikáció a nem publikált adatokkal kapcsolatban Dr. David Maggs-szel, az Amylin gyógyszergyártó céggel, az exenatid és/vagy pramlintide inzulinnal történő kezeléséről).

Inzulin-monoterápia: Az inzulin-monoterápiára randomizált alanyok folytatják a hosszú és rövid hatású inzulinanalógok vagy a szubkután inzulinpumpa kezelést. Az inzulin adagját csak a terápia optimalizálása érdekében módosítják.

A Visit 1-en összesen 5,5 ml vért vesznek le.

2. látogatás (1 hónap):

Az alanyoknak létfontosságú jelei, derékbősége, HbA1C, Glycomark és vizelet terhességi tesztje (adott esetben) lesz.

Be kell tartani az inzulin/gyógyszeres kezelési rendet, és be kell jelenteni a mellékhatásokat.

A Visit 2 alkalmával összesen 5,5 ml vért vesznek le.

3. látogatás (4 hónap):

Az alanyok kórtörténetét, fizikális vizsgálatát, életjeleit, derékkörfogatát, HbA1C-t, Glycomarkot, amilázt, lipázt, májfunkciós teszteket, CBC-t, kreatinint, adiponektint, leptint, C-reaktív fehérjét, lipidprofilt, IL-6-ot és vizelet terhességi teszt (adott esetben) . Be kell tartani az inzulin/gyógyszeres kezelési rendet, és be kell jelenteni a mellékhatásokat. Az életminőség (QOL) kérdőíveket megismétlik. Ezen túlmenően, az alanyok éheznek, és MMTT-n esnek át a szűrővizsgálatban leírtak szerint, de ha az alanyok pramlintide/exenatid (Byetta) kezelést kapnak, akkor az emlékeztető adás előtt megkapják ezt az adagot. A DEXA vizsgálat ezen a napon történik a teljes testzsír becslésére. A betegeket arra is felkérik, hogy hozzanak magukkal 3 napig vezetett étkezési naplót, hogy ki lehessen elemezni az elfogyasztott kalóriákat. Minden alanynak folyamatos glükózmonitorozó érzékelője (CGMS) van behelyezve, és 3 napig (72 óráig) kell viselnie. A szubkután érzékelő behelyezésére kiképzett személy fogja behelyezni az érzékelőt. Az alany utasításokat kap a naplólapok kitöltésére és az érzékelő megfelelő eltávolítására. A Pramlintide és az exenatid leállításra kerül, miután az alany eltávolítja az érzékelőt, ami ismét 3 nappal a behelyezéstől számítva. Minden család kapott egy előre kifizetett borítékot, hogy postán küldje vissza a szenzorrögzítőt és a fennmaradó vizsgálati gyógyszert. A 3. vizit alkalmával összesen 104,6 ml vért vesznek. Az MMTT során a kontroll alanyok egyszeri adagban inzulin nélkül kapnak pramlintidot vagy exenatidot.

4. látogatás (6-7 hónap):

Ez egy tanulmány utáni látogatás lesz. Az alanyok kórtörténetét, fizikális vizsgálatát, életjeleit, derékbőségét megvizsgálják. Ez a látogatás hasonló lesz a 3. látogatáshoz a tesztelés, a labormunka és a terhességi teszt (adott esetben) céljából. Kivéve, hogy az alanynak nem lesz DEXA vizsgálata és folyamatos glükózmonitorozó érzékelője. Ha az alany korábban pramlintidet kapott vizsgálati gyógyszerként a 3. látogatás során, egyszeri adagban exenatidot kap az MMTT-vel együtt. A QOL kérdőíveket megismételjük. Az inzulin adagolási rendjének betartását és a nemkívánatos események jelentését be kell szerezni. Az alanyok ezen a látogatáson visszaadják a Glucomont és az összes vércukor-naplót. A Visit 4-en összesen 104,6 ml vért vesznek le.

A teljes vizsgálati időszak alatt az alanyokat egy otthoni vércukorszint-monitorral végzett vizsgálatból gyűjtött adatok alapján értékelik. Az alany vércukorszint-adatait elektronikusan továbbítjuk a PI-hez, biztosítva az adatbiztonságot és a betegek magánéletét. Az adatokat naponta felülvizsgálják az 1. és 2. héten, majd hetente egyszer a 3. és 4. héten. Az 5. héttől kezdve az adatokat kéthetente egyszer felülvizsgálják a vizsgálat hátralévő részében.