Användning av exenatid och pramlintid för att minska postprandial hyperglykemi

Efter att ha undertecknat ett informerat samtycke, före studieregistrering, kommer en screeningsutvärdering att utföras i Clinical Research Center (CRC).

Utvärderingen kommer att bestå av: en sjukdomshistoria, en fysisk undersökning med vitala tecken, Tanner-stadion och en midjeomkrets. Följande laboratorietester kommer att göras: CBC, HbA1c, kreatinin, leverfunktionstester, amylas, lipidprofil, lipas, urin för graviditetstest (vid behov) och mikroalbumin. Ett uringraviditetstest kommer att göras vid varje studiebesök på menstruerande kvinnor. Också ett anti-GAD, IA12, och anti-insulin antikroppstest kommer att göras, om de inte gjordes tidigare eller om uppgifter inte finns tillgängliga. Varje patient kommer att ha en kontinuerlig glukosövervakningssensor (CGMS) införd och kommer att behöva bära den i 3 dagar (72 timmar). En person som är utbildad att sätta in den subkutana sensorn kommer att sätta in sensorn. Sensorn förs in subkutant med en injektoranordning. Denna platsinsättning är mycket lik en insulinpumpsplatsinsättning. En brännare är ansluten till sensorn och registrerar blodsockerdata under 72 timmar. Försökspersonen kommer att behöva testa sitt blodsocker minst 4 gånger om dagen medan han bär sensorn. Försökspersonen kommer att bli ombedd att föra en logg över kost, insulin och träning medan han bär CGMS. I slutet av den 3 dagar långa avkänningsperioden tar personen bort sensorn och placerar inspelaren på en laddare. Sensorn kommer att tas tillbaka av försökspersonen till besök #1. Ett toleranstest för blandade måltider kommer att utföras vid detta besök (enligt beskrivningen nedan): Förberedelse för toleranstest för blandade måltider (MMTT)

1. Testet kommer att utföras på morgonen (mellan 07.00 och 10.00)
2. Testet kommer endast att utföras om fastevärdet med en kapillär blodsockermätare är mellan 70-200 mg/dl (3,9-11,1 mMol). Om blodsockret före start av MMTT är större än 350 mg/dl, kommer urinketonerna att mätas. Om en försökspersons blodsocker är mindre än 70 mg/dl före toleranstestet för blandad måltid, kommer de att få 5-10 gram dextros 50 % av IV. Om en patient utvecklar hyperglykemi efter MMTT (vilket förväntas), kommer de att få en extra bolus av snabbverkande insulin baserat på sin vanliga insulinkänslighetsfaktor. Ämnet kommer att instrueras av studiepersonalen om det belopp som behövs. Patienten kommer att administrera bolusen själv
3. Deltagare på injektioner kommer inte att avstå från att ta långverkande insulin på morgonen för testet. Deltagarna kan ta mycket kortverkande insulin (t.ex. Humalog eller Novolog) upp till 2 timmar före testet vid behov och sedan kommer det att hållas inne under testet.
4. Deltagarna på insulinpumpar fortsätter med normal basaldos. Deltagarna kan ta mycket kortverkande insulin (t.ex. Humalog eller NovoLog) upp till två timmar före testet vid behov.
5. Deltagaren kommer att fasta i minst 8 timmar och har ingen mat eller dryck (med undantag för vatten).
6. Lokalbedövningsmedel kan användas vid behov för att starta I.V. linje. Genomförande av toleranstestet för blandade måltider (MMTT)

1. Baslinjeblodprover kommer att tas vid -30 minuter; -10 minuter och 0 minuter (direkt innan deltagaren börjar dricka den flytande måltiden) Baslinjeprover kommer att inkludera glukos, insulin, C-peptid, amylin, GLP-1, glukagon och aktivt ghrelin.

2. Deltagaren får en standardiserad flytande måltid: Boost HP 6 ml/kg, med maximalt 360 ml, som ska intas inom 5 minuter.

3. Blodprover kommer att tas vid tidpunkter: 15, 30, 60, 90 och 120 minuter för glukos, insulin, C-peptid, amylin, GLP-1, aktivt ghrelin och glukagon efter starten av intag av Boost.

4. Efter att testet är klart kommer deltagaren att få sin vanliga morgondos av kortverkande insulinanalog. Den kortverkande analogen kommer att doseras enligt patientens vanliga känslighetsfaktor och förhållandet mellan insulin och kolhydrater till frukost enligt ordination av utredaren. Försökspersoner som behandlas med insulinpump kommer att få en kortverkande analog via pumpen, doserad enligt patientens vanliga känslighetsfaktor och förhållandet mellan insulin och kolhydrater till frukost enligt ordination av utredaren. Försökspersonerna kommer att få en måltidsbricka när insulinet före måltiden har administrerats. Totalt tas 107,6 ml blod vid screeningbesöket.

Besök 1 (0 månader):

Om försökspersoner kvalificerar sig efter screening kommer de att ha möjlighet att anmäla sig till studien. De kommer att träffa en studiekoordinator i CRC för att göra justeringar av sin insulindosering (om nödvändigt) för att optimera behandlingen och förbättra glykemisk kontroll. Som visas i avsnittet om preliminära data kan insulin glargin (Lantus), en långverkande analog, användas när den blandas med kortverkande insulinanaloger för att minska det totala antalet injektioner. Detta kan också öka följsamheten till läkemedelsregimen. Förälders övervakning för läkemedelsadministration kommer att rekommenderas. Hypoglykemiska händelser och följsamhet till insulinregimen kommer att noteras. Försökspersonerna kommer att ha vitala tecken, midjemått, HbA1C, Glycomark och ett uringraviditetstest (i förekommande fall). Kroppsskanning med dubbel emissionsröntgenabsorptiometri (DEXA) kommer att göras denna dag för att uppskatta det totala kroppsfettet. Patienterna kommer också att uppmanas att ta med matdagbok som hålls i 3 dagar så att den kan analyseras för kalorier som förbrukas. Under hela studieperioden kommer försökspersonerna att bedömas med hjälp av en blodsockermätare för hemmet som elektroniskt överför data till PI (Glucomon). Data kommer att granskas dagligen för vecka 1 och 2, och sedan en gång i veckan under vecka 3 och 4. Från och med vecka 5 kommer data att granskas en gång varannan vecka under resten av studien. Kontakten kommer att vara likartad för alla ämnen. Försökspersonerna kommer att få sitt Glucomon vid detta besök. Vid detta besök kommer försökspersonerna att randomiseras till en av tre möjliga grupper.

Randomisering: Ämnen kommer att randomiseras med hjälp av en slumptalstabell. Grupp 1: Pramlintid + Insulin Grupp 2: Exenatid + Insulin Grupp 3: Insulin monoterapi

Studera mediciner:

Exenatid-dosering: Exenatid kommer att påbörjas vid 1,25 mikrogram som tidigare bestämts av oss i en tidigare studie. Exenatid-injektion kommer att ges subkutant två gånger om dagen (inom 30 minuter efter måltidens början) och kommer att vara åtskild från insulininjektioner. Exenatiddosen titreras till 2,5 eller 5 mikrogram (beroende på respons) för att hålla blodsockerkoncentrationerna under 200 mg/dl 2 timmar efter måltid. Initialt kommer bolusinsulindosen före måltid att minskas med 30 %. Basalinsulindosen kommer inte att ändras. Insulindosen kan ökas om blodglukoskoncentrationerna före måltid är högre än 150 mg/dl eller för att minska postprandial hyperglykemi.

Pramlintide-dosering: Baserat på våra preliminära studier kommer pramlintid att startas vid 15 mcg och sedan titreras upp till 30-45 mcg och begränsas till 60 mcg. Detta kommer att baseras på demonstration av acceptabla postprandiala glukosexkursioner utan hypoglykemi. Försökspersonerna kommer att få pramlintid subkutant två gånger om dagen (inom 30 minuter efter måltidens början) och kommer att vara åtskilda från insulininjektioner. Initialt kommer bolusinsulindosen före måltid att minskas med 30%. Insulindosen kan ökas om blodglukoskoncentrationerna före måltid är högre än 150 mg/dl eller för att minska postprandial hyperglykemi.

Till att börja med kommer vi att minska bolusinsulindosen före måltid med 30 % för båda grupperna, men insulinet kan ökas vid behov när försökspersonerna har bättre förmåga att tolerera läkemedlen (personlig kommunikation om opublicerade data med Dr. David Maggs, Amylin pharmaceuticals, om hantering av exenatid och/eller pramlintid med insulin).

Insulinmonoterapi: Patienter som randomiserats till insulinmonoterapi kommer att fortsätta med antingen långverkande och kortverkande insulinanaloger eller subkutan insulinpumpbehandling. Ändringar av insulindosen kommer endast att göras för att optimera behandlingen.

Totalt 5,5 ml blod kommer att tas vid besök 1.

Besök 2 (1 månad):

Försökspersonerna kommer att ha vitala tecken, midjemått, HbA1C, Glycomark och ett uringraviditetstest (efter behov).

Efterlevnad av insulin-/läkemedelsregimen och rapportering av biverkningar kommer att erhållas.

Totalt 5,5 ml blod kommer att tas vid besök 2.

Besök 3 (4 månader):

Försökspersonerna kommer att genomgå en medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken, midjemått, HbA1C, Glycomark, amylas, lipas, leverfunktionstester, CBC, kreatinin, adiponectin, leptin, C-reaktivt protein, lipidprofil, IL-6 och en uringraviditetstest (efter behov). Efterlevnad av insulin-/läkemedelsregimen och rapportering av biverkningar kommer att erhållas. Enkäter om livskvalitet (QOL) kommer att upprepas. Dessutom kommer försökspersonerna in fastande och genomgå en MMTT enligt beskrivningen i screeningbesöket, men om försökspersonerna tar pramlintid/exenatid (Byetta) kommer de att få den dosen före boostadministreringen. DEXA-skanning kommer att göras denna dag för att uppskatta det totala kroppsfettet. Patienterna kommer också att uppmanas att ta med matdagbok som hålls i 3 dagar så att den kan analyseras för kalorier som förbrukas. Varje försöksperson har en kontinuerlig glukosövervakningssensor (CGMS) insatt och kommer att behöva bära den i 3 dagar (72 timmar). En person som är utbildad att sätta in den subkutane sensorn kommer att sätta in sensorn. Försökspersonen kommer att få instruktioner om att fylla i loggblad och hur man korrekt tar bort sensorn. Pramlintide och exenatid kommer att stoppas efter att patienten tagit bort sensorn, vilket återigen är 3 dagar efter det att den satts in. Varje familj skulle få ett förbetalt kuvert för att skicka tillbaka sensorinspelaren och den återstående studiemedicinen. Totalt 104,6 ml blod kommer att tas vid besök 3. Kontrollpersoner under MMTT kommer att få pramlintid eller exenatid som en engångsdos utan insulin.

Besök 4 (6-7 månader):

Detta blir ett efterstudiebesök. Försökspersoner kommer att genomgå en medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken, midjemått. Detta besök kommer att likna besök 3 för testning och labbarbete och graviditetstest (efter behov). Förutom att försökspersonen inte kommer att ha DEXA-skanning och en kontinuerlig glukosövervakningssensor. Om försökspersonen fick pramlintid tidigare som studieläkemedel vid besök 3 kommer de att få exenatid som en engångsdos med MMTT. QOL frågeformulär kommer att upprepas. Efterlevnad av insulinregimen och rapportering av biverkningar kommer att erhållas. Försökspersonerna kommer att lämna tillbaka sina Glucomon och alla blodsockerloggböcker vid detta besök. Totalt 104,6 ml blod kommer att tas vid besök 4.

Under hela studieperioden kommer försökspersonerna att bedömas med hjälp av data som samlats in från en studie utfärdad hemblodsockermätare. Försökspersonens blodsockerdata kommer att överföras elektroniskt till PI för att säkerställa datasäkerhet och patientens integritet. Data kommer att granskas dagligen under veckorna 1 och 2, och sedan en gång i veckan under veckorna 3 och 4. Från och med vecka 5 kommer data att granskas en gång varannan vecka för resten av studien.