Anvendelse af Exenatid og Pramlintide til at reducere postprandial hyperglykæmi

Efter at have underskrevet et informeret samtykke, vil der før tilmelding til studiet blive udført en screeningsevaluering i Clinical Research Center (CRC).

Evalueringen vil bestå af: en sygehistorie, en fysisk undersøgelse med vitale tegn, Tanner iscenesættelse og en taljeomkreds. Følgende laboratorietest vil blive udført: CBC, HbA1c, kreatinin, leverfunktionstest, amylase, lipidprofil, lipase, urin til graviditetstest (hvis det er relevant) og mikroalbumin. En uringraviditetstest vil blive udført ved hvert studiebesøg hos menstruerende kvinder. Også en anti-GAD, IA12 og anti-insulin antistof test vil blive udført, hvis de ikke tidligere er blevet udført, eller hvis registreringer ikke er tilgængelige. Hvert forsøgsperson vil have en kontinuerlig glukosemonitoreringssensor (CGMS) indsat og skal bære den i 3 dage (72 timer). En person, der er uddannet til at indsætte den subkutane sensor, vil indsætte sensoren. Sensoren indsættes subkutant med en injektoranordning. Dette stedsindsættelse ligner meget en insulinpumpeindsættelse. En optager er knyttet til sensoren og registrerer blodsukkerdata i 72 timer. Forsøgspersonen skal teste deres blodsukker mindst 4 gange om dagen, mens han har sensoren på. Forsøgspersonen vil blive bedt om at føre en log over kost, insulin og motion, mens han har CGMS på. Ved afslutningen af ​​de 3 dages registreringsperiode vil forsøgspersonen fjerne sensoren og placere optageren på en oplader. Sensoren vil blive bragt tilbage af forsøgspersonen til besøg #1. En blandet måltidstolerancetest vil blive udført ved dette besøg (som beskrevet nedenfor): Forberedelse til Mixed Meal Tolerance Test (MMTT)

1. Testen vil blive udført om morgenen (mellem kl. 7 og 10)
2. Testen udføres kun, hvis fasteværdien med et kapillært blodsukkermåler er mellem 70-200 mg/dl (3,9-11,1 mMol). Hvis blodsukkeret før start af MMTT er større end 350 mg/dl, vil urinketonerne blive målt. Hvis et forsøgspersons blodsukker er mindre end 70 mg/dl før tolerancetesten for blandet måltid, vil de modtage 5-10 gram dextrose 50 % ved IV. Hvis en person udvikler hyperglykæmi efter MMTT (hvilket forventes), vil de modtage en supplerende bolus af hurtigtvirkende insulin baseret på deres sædvanlige insulinfølsomhedsfaktor. Emnet vil blive instrueret af studiepersonalet om det nødvendige beløb. Forsøgspersonen vil selv administrere bolusen
3. Deltagere på injektioner vil ikke tilbageholde at tage langtidsvirkende insulin om morgenen for testen. Deltagerne kan tage meget korttidsvirkende insulin (f.eks. Humalog eller Novolog) op til 2 timer før testen, hvis det er nødvendigt, og det vil derefter blive tilbageholdt under testen.
4. Deltagere på insulinpumper vil fortsætte med den normale basaldose. Deltagerne kan tage meget korttidsvirkende insulin (f.eks. Humalog eller NovoLog) op til to timer før testen, hvis det er nødvendigt.
5. Deltageren vil faste i mindst 8 timer og vil ikke have fået mad eller drikke (med undtagelse af vand).
6. Lokalbedøvelse kan anvendes efter behov for at starte I.V. linje. Udførelse af Mixed Meal Tolerance Test (MMTT)

1. Baseline blodprøver vil blive udtaget ved -30 minutter; -10 minutter og 0 minutter (umiddelbart før deltageren begynder at drikke det flydende måltid) Baselineprøver vil omfatte glucose, insulin, C-peptid, amylin, GLP-1, glucagon og aktivt ghrelin.

2. Deltageren får et standardiseret flydende måltid: Boost HP 6 ml/kg, med et maksimum på 360 ml, der skal indtages inden for 5 minutter.

3. Blodprøver vil blive udtaget på tidspunkter: 15, 30, 60, 90 og 120 minutter for glucose, insulin, C-peptid, amylin, GLP-1, aktivt ghrelin og glucagon efter starten af ​​indtagelse af Boost.

4. Efter at testen er afsluttet, vil deltageren modtage deres sædvanlige morgendosis af korttidsvirkende insulinanalog. Den korttidsvirkende analog vil blive doseret i henhold til forsøgspersonens sædvanlige følsomhedsfaktor og insulin til kulhydrat-forhold til morgenmad som foreskrevet af investigator. Forsøgspersoner i insulinpumpebehandling vil modtage en korttidsvirkende analog via pumpen, doseret i henhold til forsøgspersonens sædvanlige følsomhedsfaktor og insulin til kulhydrat-forhold til morgenmad som foreskrevet af investigator. Forsøgspersonerne vil modtage en måltidsbakke, når insulinet før måltidet er administreret. Der vil blive udtaget i alt 107,6 ml blod ved screeningsbesøget.

Besøg 1 (0 måneder):

Hvis forsøgspersoner kvalificerer sig efter screening, vil de have mulighed for at tilmelde sig undersøgelsen. De vil mødes med en studiekoordinator i CRC for at foretage justeringer af deres insulindosis (om nødvendigt) for at optimere behandlingen og forbedre den glykæmiske kontrol. Som vist i det foreløbige dataafsnit kan insulin glargin (Lantus), en langtidsvirkende analog, anvendes, når det blandes med korttidsvirkende insulinanaloger for at reducere det samlede antal injektioner. Dette kan også øge overensstemmelsen med medicinregimet. Forældres tilsyn med administration af medicin vil blive rådgivet. Hypoglykæmiske hændelser og overholdelse af insulinregimen vil blive noteret. Forsøgspersonerne vil have vitale tegn, taljeomkreds, HbA1C, Glycomark og en uringraviditetstest (alt efter behov). Dual-emission X-ray absorptiometri (DEXA) kropsscanning vil blive udført på denne dag for at estimere det samlede kropsfedt. Patienterne vil også blive bedt om at medbringe maddagbog i 3 dage, så den kan analyseres for kalorier, der indtages. Under hele undersøgelsesperioden vil forsøgspersoner blive vurderet ved hjælp af en hjemmeblodsukkermonitor, der elektronisk overfører data til PI (Glucomon). Data vil blive gennemgået dagligt for uge 1 og 2, og derefter en gang om ugen i uge 3 og 4. Fra uge 5 vil data blive gennemgået en gang hver anden uge for resten af ​​undersøgelsen. Kontakten vil være ens for alle fag. Forsøgspersonerne vil modtage deres Glucomon ved dette besøg. Ved dette besøg vil forsøgspersoner blive randomiseret i en af ​​tre mulige grupper.

Randomisering: Emner vil blive randomiseret ved hjælp af en tabel med tilfældige tal. Gruppe 1: Pramlintid + Insulin Gruppe 2: Exenatid + Insulin Gruppe 3: Insulin monoterapi

Undersøgelse af medicin:

Exenatid dosering: Exenatid vil blive startet ved 1,25 mcg som tidligere bestemt af os i en tidligere undersøgelse. Exenatid-injektion vil blive givet subkutant to gange dagligt (inden for 30 minutter efter måltidets start) og vil være adskilt fra insulininjektioner. Exenatid-dosis vil blive titreret til 2,5 eller 5 mcg (afhængigt af respons) for at holde 2 timers post-prandiale blodsukkerkoncentrationer under 200 mg/dl. Indledningsvis vil førmåltid bolusinsulin dosis reduceres med 30 %. Basal insulindosis vil ikke blive ændret. Insulindosis kan øges, hvis blodsukkerkoncentrationerne før måltid er større end 150 mg/dl eller for at reducere post-prandial hyperglykæmi.

Pramlintide-dosering: Baseret på vores foreløbige undersøgelser vil pramlintid blive startet ved 15 mcg og derefter titreret op til 30-45 mcg og begrænset til 60 mcg. Dette vil være baseret på demonstration af acceptable post-prandiale glukoseudsving uden hypoglykæmi. Forsøgspersoner vil modtage pramlintid subkutant to gange dagligt (inden for 30 minutter efter måltidets start) og vil være adskilt fra insulininjektioner. Indledningsvis vil dosis af bolusinsulin før måltid reduceres med 30%. Insulindosis kan øges, hvis blodsukkerkoncentrationerne før måltid er større end 150 mg/dl eller for at mindske post-prandial hyperglykæmi.

I starten vil vi reducere præmeal bolus insulindosis med 30 % for begge grupper, men insulin kan øges efter behov, når forsøgspersonerne er bedre i stand til at tolerere stofferne (personlig kommunikation vedrørende upublicerede data med Dr. David Maggs, Amylin pharmaceuticals, om behandling af exenatid og/eller pramlintid med insulin).

Insulinmonoterapi: Individer, der er randomiseret til insulinmonoterapi, vil fortsætte med enten langtidsvirkende og korttidsvirkende insulinanaloger eller subkutan insulinpumpebehandling. Ændringer i insulindosis vil kun blive foretaget for at optimere behandlingen.

Der vil blive udtaget i alt 5,5 ml blod ved besøg 1.

Besøg 2 (1 måned):

Forsøgspersonerne vil have vitale tegn, taljeomkreds, HbA1C, Glycomark og en uringraviditetstest (alt efter behov).

Overholdelse af insulin-/medicinbehandling og rapportering af bivirkninger vil blive opnået.

Der vil blive udtaget i alt 5,5 ml blod ved besøg 2.

Besøg 3 (4 måneder):

Forsøgspersoner vil gennemgå en sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, taljeomkreds, HbA1C, Glycomark, amylase, lipase, leverfunktionstests, CBC, kreatinin, adiponectin, leptin, C-reaktivt protein, lipidprofil, IL-6 og en uringraviditetstest (alt efter behov). Overholdelse af insulin-/medicinbehandling og rapportering af bivirkninger vil blive opnået. Quality of Life (QOL) spørgeskemaer vil blive gentaget. Derudover vil forsøgspersoner komme fastende og gennemgå en MMTT som beskrevet i screeningsbesøget, men hvis forsøgspersoner er på pramlintid/exenatid (Byetta), vil de modtage denne dosis før boost-indgivelsen. DEXA-scanning vil blive udført på denne dag for at estimere det samlede kropsfedt. Patienterne vil også blive bedt om at medbringe maddagbog i 3 dage, så den kan analyseres for kalorier, der indtages. Hvert forsøgsperson har en kontinuerlig glukoseovervågningssensor (CGMS) indsat og skal bære den i 3 dage (72 timer). En person, der er uddannet til at indsætte den subkutane sensor, vil indsætte sensoren. Forsøgspersonen vil modtage instruktion om udfyldelse af logsheets og hvordan man korrekt fjerner sensoren. Pramlintide og exenatid vil blive stoppet efter forsøgspersonen har fjernet sensoren, hvilket igen er 3 dage fra dens indsættelse. Hver familie ville få en forudbetalt kuvert til at sende sensoroptageren og den resterende undersøgelsesmedicin tilbage. I alt 104,6 ml blod vil blive udtaget ved besøg 3. Kontrolpersoner under MMTT vil modtage pramlintid eller exenatid som en engangsdosis uden insulin.

Besøg 4 (6-7 måneder):

Dette vil være et efterstudiebesøg. Forsøgspersoner vil gennemgå en sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, taljeomkreds. Dette besøg vil ligne besøg 3 til testning og laboratoriearbejde og graviditetstest (alt efter behov). Bortset fra at forsøgspersonen ikke skal have DEXA-scanning og en kontinuerlig glukosemonitorsensor. Hvis forsøgspersonen tidligere modtog pramlintid som undersøgelseslægemiddel i besøg 3, vil de modtage exenatid som en engangsdosis med MMTT. QOL-spørgeskemaer vil blive gentaget. Overholdelse af insulinregimen og rapportering af bivirkninger vil blive opnået. Forsøgspersonerne returnerer deres Glucomon og alle blodsukkerlogbøgerne ved dette besøg. Der vil blive udtaget i alt 104,6 ml blod ved besøg 4.

Under hele undersøgelsesperioden vil forsøgspersoner blive vurderet ved hjælp af data indsamlet fra en undersøgelsesudstedt hjemmeblodsukkermonitor. Forsøgspersonens blodsukkerdata vil blive transmitteret elektronisk til PI for at sikre datasikkerhed og patientens privatliv. Data vil blive gennemgået dagligt i uge 1 og 2, og derefter en gang om ugen i uge 3 og 4. Fra uge 5 vil data blive gennemgået en gang hver anden uge for resten af ​​undersøgelsen.