Utilisation de l'exenatide et du pramlintide pour diminuer l'hyperglycémie post-prandiale

Après la signature d'un consentement éclairé, avant l'inscription à l'étude, une évaluation de dépistage sera effectuée au Centre de recherche clinique (CRC).

L'évaluation consistera en : un historique médical, un examen physique avec signes vitaux, la stadification de Tanner et un tour de taille. Les tests de laboratoire suivants seront effectués : CBC, HbA1c, créatinine, tests de la fonction hépatique, amylase, profil lipidique, lipase, urine pour test de grossesse (le cas échéant) et microalbumine. Un test de grossesse urinaire sera effectué à chaque visite d'étude chez les femmes menstruées. De plus, un test d'anticorps anti-GAD, IA12 et anti-insuline sera effectué, s'ils n'ont pas été effectués auparavant ou si les dossiers ne sont pas disponibles. Chaque sujet aura un capteur de surveillance continue du glucose (CGMS) inséré et devra le porter pendant 3 jours (72 heures). Une personne, formée pour insérer le capteur sous-cutané, insèrera le capteur. Le capteur est inséré par voie sous-cutanée avec un dispositif d'injection. Cette insertion de site est très similaire à une insertion de site de pompe à insuline. Un enregistreur est fixé au capteur et enregistre les données de glycémie pendant 72 heures. Le sujet devra tester sa glycémie au moins 4 fois par jour tout en portant le capteur. Le sujet sera invité à tenir un journal sur son régime alimentaire, son insuline et son exercice physique tout en portant le CGMS. À la fin de la période de détection de 3 jours, le sujet retirera le capteur et placera l'enregistreur sur un chargeur. Le capteur sera ramené par le sujet à la Visite #1. Un test de tolérance aux repas mixtes sera effectué lors de cette visite (comme décrit ci-dessous) : Préparation au test de tolérance aux repas mixtes (MMTT)

1. Le test sera effectué le matin (entre 7h et 10h)
2. Le test ne sera effectué que si la valeur à jeun du lecteur de glycémie capillaire est comprise entre 70 et 200 mg/dl (3,9 et 11,1 mMol). Si la glycémie avant le début du MMTT est supérieure à 350 mg/dl, les cétones urinaires seront mesurées. Si la glycémie d'un sujet est inférieure à 70 mg/dl avant le test de tolérance aux repas mixtes, il recevra 5 à 10 grammes de dextrose à 50 % par IV. Si un sujet développe une hyperglycémie après le MMTT (ce qui est attendu), il recevra un bolus supplémentaire d'insuline à action rapide en fonction de son facteur de sensibilité à l'insuline habituel. Le sujet sera instruit par le personnel de l'étude sur le montant nécessaire. Le sujet administrera lui-même le bolus
3. Les participants aux injections ne retiendront pas la prise d'insuline à action prolongée le matin du test. Les participants peuvent prendre de l'insuline à très courte durée d'action (par ex. Humalog ou Novolog) jusqu'à 2 heures avant le test si nécessaire puis qui sera retenu pendant le test.
4. Les participants sous pompes à insuline continueront avec le débit de base normal. Les participants peuvent prendre de l'insuline à très courte durée d'action (par ex. Humalog ou NovoLog) jusqu'à deux heures avant le test si nécessaire.
5. Le participant sera à jeun depuis au moins 8 heures et n'aura ni nourriture ni boisson (à l'exception de l'eau).
6. Des anesthésiques locaux peuvent être utilisés au besoin pour commencer l'I.V. la ligne. Réalisation du test de tolérance aux repas mixtes (MMTT)

1. Des échantillons de sang de base seront prélevés à -30 minutes ; -10 minutes et 0 minutes (immédiatement avant que le participant ne commence à boire le repas liquide) Les échantillons de base comprendront du glucose, de l'insuline, du peptide C, de l'amyline, du GLP-1, du glucagon et de la ghréline active.

2. Le participant aura un repas liquide standardisé : Boost HP 6 ml/kg, avec un maximum de 360 ​​ml, à ingérer dans les 5 minutes.

3. Des échantillons de sang seront prélevés à des moments : 15, 30, 60, 90 et 120 minutes pour le glucose, l'insuline, le peptide C, l'amyline, le GLP-1, la ghréline active et le glucagon après le début de l'ingestion de Boost.

4. Une fois le test terminé, le participant recevra sa dose matinale habituelle d'analogue d'insuline à action rapide. L'analogue à courte durée d'action sera dosé en fonction du facteur de sensibilité habituel du sujet et du rapport insuline/glucides pour le petit-déjeuner, tel que prescrit par l'investigateur. Les sujets sous traitement par pompe à insuline recevront un analogue à action brève via la pompe, dosé en fonction du facteur de sensibilité habituel du sujet et du rapport insuline/glucides pour le petit-déjeuner, comme prescrit par l'investigateur. Les sujets recevront un plateau-repas une fois l'insuline préprandiale administrée. Un total de 107,6 ml de sang sera prélevé lors de la visite de dépistage.

Visite 1 (0 mois):

Si les sujets se qualifient après le dépistage, ils auront la possibilité de s'inscrire à l'étude. Ils rencontreront un coordonnateur de l'étude au CRC pour ajuster leur dosage d'insuline (si nécessaire) afin d'optimiser le traitement et d'améliorer le contrôle glycémique. Comme indiqué dans la section des données préliminaires, l'insuline glargine (Lantus), un analogue à longue durée d'action, peut être utilisée lorsqu'elle est mélangée à des analogues de l'insuline à courte durée d'action afin de diminuer le nombre total d'injections. Cela peut également augmenter l'observance du régime médicamenteux. La surveillance parentale pour l'administration des médicaments sera conseillée. Les événements hypoglycémiques et l'adhésion au régime d'insuline seront notés. Les sujets auront des signes vitaux, un tour de taille, HbA1C, Glycomark et un test de grossesse urinaire (le cas échéant). Une analyse corporelle par absorptiométrie à rayons X à double émission (DEXA) sera effectuée ce jour-là pour estimer la graisse corporelle totale. Les patients seront également invités à apporter un journal alimentaire conservé pendant 3 jours afin qu'il puisse être analysé pour les calories consommées. Pendant toute la période d'étude, les sujets seront évalués à l'aide d'un moniteur de glycémie à domicile qui transférera électroniquement les données à PI (Glucomon). Les données seront examinées quotidiennement pendant les semaines 1 et 2, puis une fois par semaine pendant les semaines 3 et 4. À partir de la semaine 5, les données seront examinées une fois toutes les deux semaines pour le reste de l'étude. Le contact sera similaire pour tous les sujets. Les sujets recevront leur Glucomon lors de cette visite. Lors de cette visite, les sujets seront randomisés dans l'un des trois groupes possibles.

Randomisation : les sujets seront randomisés à l'aide d'un tableau de nombres aléatoires. Groupe 1 : Pramlintide + Insuline Groupe 2 : Exénatide + Insuline Groupe 3 : Insuline en monothérapie

Médicaments à l'étude :

Dosage de l'exénatide : l'exénatide sera démarré à 1,25 mcg, comme nous l'avons précédemment déterminé dans une étude antérieure. L'injection d'exénatide sera administrée par voie sous-cutanée deux fois par jour (dans les 30 minutes après le début du repas) et sera séparée des injections d'insuline. La dose d'exénatide sera titrée à 2,5 ou 5 mcg (selon la réponse) pour maintenir les concentrations de glucose sanguin post-prandiale sur 2 heures en dessous de 200 mg/dl. Initialement, la dose d'insuline en bolus préprandial sera réduite de 30 %. La dose d'insuline basale ne sera pas modifiée. La dose d'insuline peut être augmentée si les concentrations de glucose sanguin avant les repas sont supérieures à 150 mg/dl ou pour diminuer l'hyperglycémie post-prandiale.

Dosage du pramlintide : sur la base de nos études préliminaires, le pramlintide sera démarré à 15 mcg, puis titré jusqu'à 30-45 mcg et plafonné à 60 mcg. Ceci sera basé sur la démonstration d'excursions glycémiques post-prandiales acceptables sans hypoglycémie. Les sujets recevront du pramlintide par voie sous-cutanée deux fois par jour (dans les 30 minutes après le début du repas) et seront séparés des injections d'insuline. Initialement, la dose d'insuline en bolus préprandial sera réduite de 30 %. La dose d'insuline peut être augmentée si les concentrations de glucose sanguin avant les repas sont supérieures à 150 mg/dl ou pour diminuer l'hyperglycémie postprandiale.

Au départ, nous diminuerons la dose d'insuline en bolus préprandial de 30 % pour les deux groupes, mais l'insuline pourra être augmentée si nécessaire une fois que les sujets seront mieux en mesure de tolérer les médicaments (communications personnelles concernant des données non publiées avec le Dr David Maggs, Amylin Pharmaceuticals, sur la prise en charge de l'exénatide et/ou du pramlintide avec l'insuline).

Monothérapie à l'insuline : les sujets randomisés pour la monothérapie à l'insuline continueront à recevoir soit des analogues de l'insuline à action prolongée et à courte durée d'action, soit un traitement par pompe à insuline sous-cutanée. Les changements de dose d'insuline ne seront effectués que pour optimiser le traitement.

Un total de 5,5 ml de sang sera prélevé lors de la visite 1.

Visite 2 (1 mois):

Les sujets auront des signes vitaux, un tour de taille, HbA1C, Glycomark et un test de grossesse urinaire (le cas échéant).

L'adhésion au régime d'insuline / médicament et la notification des événements indésirables seront obtenues.

Un total de 5,5 ml de sang sera prélevé lors de la visite 2.

Visite 3 (4 mois):

Les sujets subiront des antécédents médicaux, un examen physique, des signes vitaux, un tour de taille, HbA1C, Glycomark, amylase, lipase, tests de la fonction hépatique, CBC, créatinine, adiponectine, leptine, protéine C-réactive, profil lipidique, IL-6 et un test de grossesse urinaire (le cas échéant) . L'adhésion au régime d'insuline / médicament et la notification des événements indésirables seront obtenues. Les questionnaires sur la qualité de vie (QOL) seront répétés. De plus, les sujets viendront à jeun et subiront un MMTT comme décrit dans la visite de dépistage, mais si les sujets sont sous pramlintide/exénatide (Byetta), ils recevront cette dose avant l'administration de rappel. Une analyse DEXA sera effectuée ce jour-là pour estimer la graisse corporelle totale. Les patients seront également invités à apporter un journal alimentaire conservé pendant 3 jours afin qu'il puisse être analysé pour les calories consommées. Chaque sujet a un capteur de surveillance continue du glucose (CGMS) inséré et devra le porter pendant 3 jours (72 heures). Une personne, formée pour insérer le capteur sous-cutané, insèrera le capteur. Le sujet recevra des instructions sur l'achèvement des feuilles de journal et sur la manière de retirer correctement le capteur. Le pramlintide et l'exénatide seront arrêtés après que le sujet aura retiré le capteur, ce qui est à nouveau 3 jours après son insertion. Chaque famille recevrait une enveloppe prépayée pour renvoyer par la poste l'enregistreur du capteur et le reste des médicaments à l'étude. Un total de 104,6 ml de sang sera prélevé lors de la visite 3. Les sujets témoins pendant le MMTT recevront du pramlintide ou de l'exénatide en dose unique sans insuline.

Visite 4 (6-7 mois):

Il s'agira d'une visite post-étude. Les sujets subiront une histoire médicale, un examen physique, des signes vitaux, un tour de taille. Cette visite sera similaire à la visite 3 pour les tests et les travaux de laboratoire et le test de grossesse (le cas échéant). Sauf que le sujet n'aura pas de scanner DEXA et un capteur de surveillance continue du glucose. Si le sujet a déjà reçu du pramlintide comme médicament à l'étude lors de la visite 3, il recevra de l'exénatide en dose unique avec le MMTT. Les questionnaires QOL seront répétés. L'adhésion au régime d'insuline et le signalement des événements indésirables seront obtenus. Les sujets rendront leur Glucomon et tous les carnets de glycémie lors de cette visite. Un total de 104,6 ml de sang sera prélevé lors de la visite 4.

Pendant toute la période d'étude, les sujets seront évalués à l'aide de données recueillies à partir d'un moniteur de glycémie à domicile émis par l'étude. Les données de glycémie du sujet seront transmises électroniquement au PI, garantissant la sécurité des données et la confidentialité du patient. Les données seront examinées quotidiennement pendant les semaines 1 et 2, puis une fois par semaine pendant les semaines 3 et 4. À partir de la semaine 5, les données seront examinées une fois toutes les deux semaines pour le reste de l'étude.