Gebruik van exenatide en pramlintide om postprandiale hyperglykemie te verminderen

Na ondertekening van een geïnformeerde toestemming, zal voorafgaand aan de studie-inschrijving een screeningevaluatie worden uitgevoerd in het Clinical Research Center (CRC).

De evaluatie zal bestaan ​​uit: een medische geschiedenis, een lichamelijk onderzoek met vitale functies, Tanner-stadiëring en een middelomtrek. De volgende laboratoriumtesten zullen worden uitgevoerd: CBC, HbA1c, creatinine, Leverfunctietesten, amylase, lipidenprofiel, lipase, urine voor zwangerschapstest (indien van toepassing) en microalbumine. Bij elk studiebezoek zal bij menstruerende vrouwen een urine-zwangerschapstest worden uitgevoerd. Er zal ook een anti-GAD-, IA12- en anti-insuline-antilichaamtest worden uitgevoerd, als dit niet eerder is gedaan of als er geen gegevens beschikbaar zijn. Elke proefpersoon krijgt een continue glucosemonitoringsensor (CGMS) ingebracht en moet deze 3 dagen (72 uur) dragen. Een persoon die is opgeleid om de onderhuidse sensor in te brengen, zal de sensor inbrengen. De sensor wordt subcutaan ingebracht met een injector. Dit inbrengen op de plaats lijkt sterk op het inbrengen op de plaats van een insulinepomp. Aan de sensor is een recorder bevestigd die gedurende 72 uur bloedglucosegegevens registreert. De proefpersoon moet zijn bloedglucose minstens 4 keer per dag testen terwijl hij de sensor draagt. De proefpersoon zal worden gevraagd om een ​​logboek bij te houden over voeding, insuline en lichaamsbeweging terwijl hij het CGMS draagt. Aan het einde van de waarnemingsperiode van 3 dagen verwijdert de proefpersoon de sensor en plaatst de recorder op een oplader. De sensor wordt door de proefpersoon teruggebracht naar Bezoek #1. Bij dit bezoek wordt een Mixed Meal Tolerance Test uitgevoerd (zoals hieronder beschreven): Voorbereiding op Mixed Meal Tolerance Test (MMTT)

1. De test wordt 's ochtends uitgevoerd (tussen 7 en 10 uur)
2. De test wordt alleen uitgevoerd als de nuchtere waarde van de capillaire bloedglucosemeter tussen 70-200 mg/dl (3,9-11,1 mmol) ligt. Als de bloedglucose voorafgaand aan de start van MMTT hoger is dan 350 mg/dl, worden urineketonen gemeten. Als de bloedglucose van een proefpersoon lager is dan 70 mg/dl vóór de Mixed Meal Tolerance Test, krijgt hij 5-10 gram dextrose 50% via IV. Als een proefpersoon hyperglykemie ontwikkelt na de MMTT (wat wordt verwacht), krijgen ze een aanvullende bolus snelwerkende insuline op basis van hun gebruikelijke insulinegevoeligheidsfactor. Het onderwerp zal worden geïnstrueerd door het studiepersoneel over de benodigde hoeveelheid. De proefpersoon zal de bolus zelf toedienen
3. Deelnemers aan injecties zullen het nemen van langwerkende insuline op de ochtend van de test niet onthouden. Deelnemers kunnen zeer kortwerkende insuline (bijv. Humalog of Novolog) tot 2 uur voor de test indien nodig en dan wordt dat tijdens de test ingehouden.
4. Deelnemers aan insulinepompen gaan door met de normale basaalsnelheid. Deelnemers kunnen zeer kortwerkende insuline (bijv. Humalog of NovoLog) indien nodig tot twee uur vóór de test.
5. De deelnemer zal minimaal 8 uur aan het vasten zijn en heeft niet gegeten of gedronken (met uitzondering van water).
6. Lokale anesthetica kunnen indien nodig worden gebruikt om de I.V. lijn. Uitvoeren van de Mixed Meal Tolerance Test (MMTT)

1. Baseline-bloedmonsters worden genomen na -30 minuten; -10 minuten en 0 minuten (onmiddellijk voordat de deelnemer de vloeibare maaltijd begint te drinken) Basismonsters omvatten glucose, insuline, C-peptide, amyline, GLP-1, glucagon en actieve ghreline.

2. De deelnemer krijgt een gestandaardiseerde vloeibare maaltijd: Boost HP 6 ml/kg, met een maximum van 360 ml, in te nemen binnen 5 minuten.

3. Bloedmonsters worden afgenomen op tijden: 15, 30, 60, 90 en 120 minuten voor glucose, insuline, C-peptide, amyline, GLP-1, actieve ghreline en glucagon na het begin van de inname van Boost.

4. Nadat de test is voltooid, krijgt de deelnemer zijn gebruikelijke ochtenddosis kortwerkende insuline-analoog. De kortwerkende analoog zal worden gedoseerd volgens de gebruikelijke gevoeligheidsfactor van de proefpersoon en de verhouding insuline tot koolhydraat voor het ontbijt, zoals voorgeschreven door de onderzoeker. Proefpersonen die insulinepomptherapie krijgen, krijgen een kortwerkende analoog via de pomp, gedoseerd volgens de gebruikelijke gevoeligheidsfactor van de proefpersoon en de insuline-koolhydraatverhouding voor het ontbijt, zoals voorgeschreven door de onderzoeker. Proefpersonen krijgen een maaltijdblad zodra de insuline voor de maaltijd is toegediend. Tijdens het screeningsbezoek wordt in totaal 107,6 ml bloed afgenomen.

Bezoek 1 (0 maanden):

Als proefpersonen na screening in aanmerking komen, krijgen ze de kans om zich in te schrijven voor het onderzoek. Ze zullen een studiecoördinator in het CRC ontmoeten om hun insulinedosering (indien nodig) aan te passen om de behandeling te optimaliseren en de glykemische controle te verbeteren. Zoals getoond in de voorlopige gegevenssectie, kan insuline glargine (Lantus), een langwerkende analoog, worden gebruikt in combinatie met kortwerkende insuline-analogen om het totale aantal injecties te verminderen. Dit kan ook de naleving van het medicatieregime vergroten. Ouderlijk toezicht voor medicatietoediening zal worden geadviseerd. Hypoglykemische voorvallen en het naleven van het insulineregime zullen worden genoteerd. Onderwerpen zullen vitale functies, middelomtrek, HbA1C, Glycomark en een urinezwangerschapstest (indien van toepassing) hebben. Dual-emission X-ray absorptiometry (DEXA) bodyscan zal op deze dag worden uitgevoerd om het totale lichaamsvet te schatten. Patiënten zullen ook worden gevraagd om een ​​voedingsdagboek bij te houden dat gedurende 3 dagen wordt bijgehouden, zodat het kan worden geanalyseerd op verbruikte calorieën. Gedurende de gehele studieperiode zullen proefpersonen worden beoordeeld met behulp van een bloedglucosemeter voor thuisgebruik die gegevens elektronisch naar PI (Glucomon) zal overbrengen. De gegevens worden dagelijks beoordeeld voor week 1 en 2, en vervolgens eenmaal per week voor week 3 en 4. Vanaf week 5 worden de gegevens gedurende de rest van het onderzoek elke twee weken beoordeeld. Het contact zal voor alle onderwerpen vergelijkbaar zijn. Proefpersonen ontvangen tijdens dit bezoek hun Glucomon. Tijdens dit bezoek worden proefpersonen willekeurig ingedeeld in een van de drie mogelijke groepen.

Randomisatie: Onderwerpen worden gerandomiseerd met behulp van een tabel met willekeurige getallen. Groep 1: pramlintide + insuline Groep 2: exenatide + insuline Groep 3: insulinemonotherapie

Studie medicijnen:

Dosering exenatide: Exenatide zal worden gestart met 1,25 mcg zoals eerder door ons in een eerder onderzoek is bepaald. Exenatide-injectie wordt tweemaal per dag subcutaan toegediend (binnen 30 minuten na het begin van de maaltijd) en staat los van insuline-injecties. De dosis exenatide wordt getitreerd tot 2,5 of 5 mcg (afhankelijk van de respons) om de postprandiale bloedglucoseconcentraties 2 uur onder de 200 mg/dl te houden. In eerste instantie wordt de bolusinsulinedosis vóór de maaltijd met 30% verlaagd. De basale insulinedosis wordt niet gewijzigd. De insulinedosis kan worden verhoogd als de bloedglucoseconcentraties vóór de maaltijd hoger zijn dan 150 mg/dl of om postprandiale hyperglykemie te verminderen.

Dosering pramlintide: Op basis van onze voorlopige studies zal pramlintide worden gestart met 15 mcg en vervolgens worden getitreerd tot 30-45 mcg en worden afgetopt op 60 mcg. Dit zal gebaseerd zijn op het aantonen van aanvaardbare postprandiale glucoseschommelingen zonder hypoglykemie. Proefpersonen krijgen pramlintide tweemaal per dag subcutaan (binnen 30 minuten na het begin van de maaltijd) en worden gescheiden van insuline-injecties. Aanvankelijk zal de bolusinsulinedosis vóór de maaltijd met 30% worden verlaagd. De insulinedosis kan worden verhoogd als de bloedglucoseconcentraties vóór de maaltijd hoger zijn dan 150 mg/dl of om postprandiale hyperglykemie te verminderen.

In het begin zullen we de bolusinsulinedosis vóór de maaltijd met 30% verlagen voor beide groepen, maar de insuline kan indien nodig worden verhoogd zodra de proefpersonen de medicijnen beter kunnen verdragen (persoonlijke communicatie over niet-gepubliceerde gegevens met Dr. David Maggs, Amylin Pharmaceuticals, over de behandeling van exenatide en/of pramlintide met insuline).

Insulinemonotherapie: Proefpersonen die gerandomiseerd zijn naar insulinemonotherapie gaan door met langwerkende en kortwerkende insuline-analogen of subcutane insulinepomptherapie. Wijzigingen in de insulinedosis worden alleen doorgevoerd om de therapie te optimaliseren.

Bij Bezoek 1 wordt in totaal 5,5 ml bloed afgenomen.

Bezoek 2 (1 maand):

Proefpersonen hebben vitale functies, middelomtrek, HbA1C, Glycomark en een urinezwangerschapstest (indien van toepassing).

Naleving van het insuline-/medicatieregime en rapportage van bijwerkingen zal worden verkregen.

Bij Bezoek 2 wordt in totaal 5,5 ml bloed afgenomen.

Bezoek 3 (4 maanden):

Onderwerpen ondergaan een medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, middelomtrek, HbA1C, Glycomark, amylase, lipase, leverfunctietesten, CBC, creatinine, adiponectine, leptine, C-reactief proteïne, lipidenprofiel, IL-6 en een urine zwangerschapstest (indien van toepassing). Naleving van het insuline-/medicatieregime en rapportage van bijwerkingen zal worden verkregen. Vragenlijsten over kwaliteit van leven (QOL) zullen worden herhaald. Bovendien zullen proefpersonen nuchter binnenkomen en een MMTT ondergaan zoals beschreven in het screeningsbezoek, maar als proefpersonen pramlintide/exenatide (Byetta) gebruiken, krijgen ze die dosis voorafgaand aan de boost-toediening. DEXA-scan wordt op deze dag uitgevoerd om het totale lichaamsvet te schatten. Patiënten zullen ook worden gevraagd om een ​​voedingsdagboek bij te houden dat gedurende 3 dagen wordt bijgehouden, zodat het kan worden geanalyseerd op verbruikte calorieën. Elke proefpersoon heeft een continue glucosemonitoringsensor (CGMS) ingebracht en moet deze 3 dagen (72 uur) dragen. Een persoon die is opgeleid om de subcutane sensor in te brengen, zal de sensor inbrengen. De proefpersoon krijgt instructies over het invullen van logsheets en hoe de sensor op de juiste manier kan worden verwijderd. Pramlintide en exenatide worden gestopt nadat de proefpersoon de sensor heeft verwijderd, wat weer 3 dagen na het inbrengen is. Elk gezin zou een gefrankeerde envelop krijgen om de sensorrecorder en de resterende studiemedicatie terug te sturen. Bij Bezoek 3 wordt in totaal 104,6 ml bloed afgenomen. Controlepersonen tijdens de MMTT krijgen pramlintide of exenatide als een eenmalige dosis zonder insuline.

Bezoek 4 (6-7 maanden):

Dit zal een post-studiebezoek zijn. Onderwerpen ondergaan een medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, middelomtrek. Dit bezoek is vergelijkbaar met bezoek 3 voor testen en laboratoriumwerk en zwangerschapstest (indien van toepassing). Behalve dat het onderwerp geen DEXA-scan en een Continuos Glucose Monitoring Sensor zal hebben. Als de proefpersoon eerder pramlintide als onderzoeksgeneesmiddel heeft gekregen tijdens bezoek 3, krijgt hij exenatide als een eenmalige dosis met de MMTT. KvL-vragenlijsten worden herhaald. Naleving van het insulineregime en rapportage van bijwerkingen zal worden verkregen. Proefpersonen zullen bij dit bezoek hun Glucomon en alle bloedglucoselogboeken teruggeven. Bij Bezoek 4 wordt in totaal 104,6 ml bloed afgenomen.

Gedurende de gehele studieperiode zullen proefpersonen worden beoordeeld met behulp van gegevens die zijn verzameld van een door een studie verstrekte bloedglucosemeter voor thuisgebruik. De bloedglucosegegevens van de proefpersoon worden elektronisch naar de PI verzonden om de gegevensbeveiliging en de privacy van de patiënt te waarborgen. De gegevens worden gedurende week 1 en 2 dagelijks beoordeeld, en vervolgens eenmaal per week gedurende week 3 en 4. Vanaf week 5 worden de gegevens gedurende de rest van het onderzoek elke twee weken beoordeeld.