Uso di Exenatide e Pramlintide per diminuire l'iperglicemia post-prandiale

Dopo aver firmato un consenso informato, prima dell'arruolamento nello studio, verrà eseguita una valutazione di screening presso il Centro di ricerca clinica (CRC).

La valutazione consisterà in: anamnesi, esame fisico con segni vitali, stadiazione di Tanner e circonferenza vita. Verranno eseguiti i seguenti test di laboratorio: emocromo, HbA1c, creatinina, test di funzionalità epatica, amilasi, profilo lipidico, lipasi, urine per test di gravidanza (quando appropriato) e microalbumina. Un test di gravidanza sulle urine verrà eseguito ad ogni visita di studio nelle donne mestruate. Verrà eseguito anche un test degli anticorpi anti-GAD, IA12 e anti-insulina, se non sono stati eseguiti in precedenza o se non sono disponibili registrazioni. Ogni soggetto avrà un sensore di monitoraggio continuo del glucosio (CGMS) inserito e dovrà indossarlo per 3 giorni (72 ore). Una persona addestrata ad inserire il sensore sottocutaneo inserirà il sensore. Il sensore viene inserito per via sottocutanea con un dispositivo iniettore. Questo sito di inserimento è molto simile a un sito di inserimento del microinfusore. Un registratore è collegato al sensore e registra i dati sulla glicemia per 72 ore. Il soggetto dovrà testare la propria glicemia almeno 4 volte al giorno mentre indossa il sensore. Al soggetto verrà chiesto di tenere un registro su dieta, insulina ed esercizio fisico mentre indossa il CGMS. Alla fine del periodo di rilevamento di 3 giorni, il soggetto rimuoverà il sensore e posizionerà il registratore su un caricabatterie. Il sensore sarà riportato dal soggetto alla Visita #1. Durante questa visita verrà eseguito un test di tolleranza ai pasti misti (come descritto di seguito): Preparazione per il test di tolleranza ai pasti misti (MMTT)

1. Il test verrà eseguito al mattino (tra le 7:00 e le 10:00)
2. Il test sarà condotto solo se il valore a digiuno del glucometro capillare è compreso tra 70-200 mg/dl (3,9-11,1 mMol). Se la glicemia prima dell'inizio della MMTT è superiore a 350 mg/dl, verranno misurati i chetoni nelle urine. Se la glicemia di un soggetto è inferiore a 70 mg/dl prima del test di tolleranza al pasto misto, riceverà 5-10 grammi di destrosio al 50% per via endovenosa. Se un soggetto sviluppa iperglicemia dopo l'MMTT (previsto), riceverà un bolo supplementare di insulina ad azione rapida in base al fattore di sensibilità all'insulina abituale. Il soggetto sarà istruito dal personale dello studio sull'importo necessario. Il soggetto somministrerà autonomamente il bolo
3. I partecipanti alle iniezioni non rifiuteranno di assumere insulina ad azione prolungata la mattina del test. I partecipanti possono assumere insulina ad azione molto breve (ad es. Humalog o Novolog) fino a 2 ore prima del test se necessario e poi trattenuto durante il test.
4. I partecipanti alle pompe per insulina continueranno con la normale velocità basale. I partecipanti possono assumere insulina ad azione molto breve (ad es. Humalog o NovoLog) fino a due ore prima del test, se necessario.
5. Il partecipante sarà a digiuno da almeno 8 ore e non avrà avuto cibo o bevande (ad eccezione dell'acqua).
6. Gli anestetici locali possono essere utilizzati secondo necessità per iniziare la fleboclisi. linea. Esecuzione del test di tolleranza al pasto misto (MMTT)

1. I campioni di sangue al basale verranno prelevati a -30 minuti; -10 minuti e 0 minuti (immediatamente prima che il partecipante inizi a bere il pasto liquido) I campioni di riferimento includeranno glucosio, insulina, peptide C, amilina, GLP-1, glucagone e grelina attiva.

2. Il partecipante avrà un pasto liquido standardizzato: Boost HP 6 ml/kg, con un massimo di 360 ml, da ingerire entro 5 minuti.

3. I campioni di sangue verranno prelevati a intervalli di: 15, 30, 60, 90 e 120 minuti per glucosio, insulina, peptide C, amilina, GLP-1, grelina attiva e glucagone dopo l'inizio dell'ingestione di Boost.

4. Al termine del test, il partecipante riceverà la solita dose mattutina di analogo dell'insulina ad azione rapida. L'analogo a breve durata d'azione verrà dosato in base al fattore di sensibilità abituale del soggetto e al rapporto tra insulina e carboidrati per la colazione, come prescritto dallo sperimentatore. I soggetti in terapia con pompa per insulina riceveranno un analogo a breve durata d'azione tramite la pompa, dosato in base al fattore di sensibilità abituale del soggetto e al rapporto tra insulina e carboidrati per la colazione, come prescritto dallo sperimentatore. I soggetti riceveranno un vassoio del pasto una volta somministrata l'insulina prima del pasto. Alla visita di screening verrà prelevato un totale di 107,6 ml di sangue.

Visita 1 (0 mesi):

Se i soggetti si qualificano dopo lo screening, avranno l'opportunità di iscriversi allo studio. Si incontreranno con un coordinatore dello studio nel CRC per apportare modifiche al loro dosaggio di insulina (se necessario) per ottimizzare il trattamento e migliorare il controllo glicemico. Come mostrato nella sezione dei dati preliminari, l'insulina glargine (Lantus), un analogo a lunga durata d'azione, può essere utilizzata quando miscelata con analoghi dell'insulina ad azione rapida in modo da diminuire il numero totale di iniezioni. Ciò può anche aumentare la compliance al regime terapeutico. Sarà consigliata la supervisione dei genitori per la somministrazione dei farmaci. Saranno annotati gli eventi ipoglicemici e l'aderenza al regime insulinico. I soggetti avranno segni vitali, circonferenza della vita, HbA1C, Glycomark e un test di gravidanza sulle urine (se appropriato). In questo giorno verrà eseguita la scansione corporea con assorbimetria a raggi X a doppia emissione (DEXA) per stimare il grasso corporeo totale. Ai pazienti verrà inoltre chiesto di portare un diario alimentare tenuto per 3 giorni in modo che possa essere analizzato per le calorie consumate. Durante l'intero periodo di studio, i soggetti saranno valutati utilizzando un misuratore di glicemia domiciliare che trasferirà elettronicamente i dati a PI (Glucomon). I dati saranno rivisti quotidianamente per la settimana 1 e 2, e poi una volta alla settimana per la settimana 3 e 4. A partire dalla settimana 5, i dati saranno rivisti una volta ogni due settimane per il resto dello studio. Il contatto sarà simile per tutti i soggetti. I soggetti riceveranno il loro Glucomon a questa visita. A questa visita, i soggetti saranno randomizzati in uno dei tre possibili gruppi.

Randomizzazione: i soggetti saranno randomizzati utilizzando una tabella di numeri casuali. Gruppo 1: Pramlintide + Insulina Gruppo 2: Exenatide + Insulina Gruppo 3: Monoterapia con insulina

Studia farmaci:

Dosaggio di exenatide: Exenatide inizierà a 1,25 mcg come precedentemente determinato da noi in uno studio precedente. L'iniezione di exenatide verrà somministrata per via sottocutanea due volte al giorno (entro 30 minuti dall'inizio del pasto) e sarà separata dalle iniezioni di insulina. La dose di exenatide sarà titolata a 2,5 o 5 mcg (a seconda della risposta) per mantenere le concentrazioni di glucosio nel sangue post-prandiale di 2 ore al di sotto di 200 mg/dl. Inizialmente, la dose di insulina in bolo preprandiale sarà ridotta del 30%. La dose di insulina basale non verrà modificata. La dose di insulina può essere aumentata se le concentrazioni di glucosio nel sangue prima del pasto sono superiori a 150 mg/dl o per diminuire l'iperglicemia postprandiale.

Dosaggio di pramlintide: sulla base dei nostri studi preliminari, il pramlintide verrà iniziato a 15 mcg e poi titolato fino a 30-45 mcg e limitato a 60 mcg. Questo sarà basato sulla dimostrazione di escursioni glicemiche post-prandiali accettabili senza ipoglicemia. I soggetti riceveranno pramlintide per via sottocutanea due volte al giorno (entro 30 minuti dall'inizio del pasto) e saranno separati dalle iniezioni di insulina. Inizialmente, la dose di insulina in bolo prima del pasto sarà ridotta del 30%. La dose di insulina può essere aumentata se le concentrazioni di glucosio nel sangue prima del pasto sono superiori a 150 mg/dl o per diminuire l'iperglicemia post-prandiale.

All'inizio, ridurremo la dose di insulina in bolo preprandiale del 30% per entrambi i gruppi, ma l'insulina può essere aumentata se necessario una volta che i soggetti saranno maggiormente in grado di tollerare i farmaci (comunicazioni personali relative a dati non pubblicati con il Dr. David Maggs, Amylin Pharmaceuticals, sulla gestione di exenatide e/o pramlintide con insulina).

Monoterapia con insulina: i soggetti randomizzati alla monoterapia con insulina continueranno con analoghi dell'insulina ad azione lunga e breve o terapia con microinfusore per insulina sottocutanea. Le modifiche alla dose di insulina verranno apportate solo per ottimizzare la terapia.

Alla Visita 1 verranno prelevati in totale 5,5 ml di sangue.

Visita 2 (1 mese):

I soggetti avranno segni vitali, circonferenza della vita, HbA1C, Glycomark e un test di gravidanza sulle urine (se appropriato).

Si otterrà l'adesione al regime insulinico/farmaco e la segnalazione di eventi avversi.

Alla Visita 2 verranno prelevati un totale di 5,5 ml di sangue.

Visita 3 (4 mesi):

I soggetti saranno sottoposti ad anamnesi, esame fisico, segni vitali, circonferenza della vita, HbA1C, Glycomark, amilasi, lipasi, test di funzionalità epatica, emocromo, creatinina, adiponectina, leptina, proteina C-reattiva, profilo lipidico, IL-6 e a test di gravidanza sulle urine (se del caso) . Si otterrà l'adesione al regime insulinico/farmaco e la segnalazione di eventi avversi. Verranno ripetuti i questionari sulla qualità della vita (QOL). Inoltre, i soggetti entreranno a digiuno e saranno sottoposti a un MMTT come descritto nella visita di screening, ma se i soggetti sono in pramlintide/exenatide (Byetta) riceveranno quella dose prima della somministrazione di richiamo. La scansione DEXA verrà eseguita in questo giorno per stimare il grasso corporeo totale. Ai pazienti verrà inoltre chiesto di portare un diario alimentare tenuto per 3 giorni in modo che possa essere analizzato per le calorie consumate. Ogni soggetto ha inserito un sensore per il monitoraggio continuo del glucosio (CGMS) e dovrà indossarlo per 3 giorni (72 ore). Una persona addestrata ad inserire il sensore sottocutaneo inserirà il sensore. Il soggetto riceverà istruzioni sul completamento dei fogli di registro e su come rimuovere correttamente il sensore. Pramlintide ed exenatide verranno interrotti dopo che il soggetto ha rimosso il sensore che è di nuovo 3 giorni dal suo inserimento. Ad ogni famiglia verrà consegnata una busta prepagata per rispedire il registratore del sensore e il restante farmaco dello studio. Un totale di 104,6 ml di sangue verrà prelevato alla Visita 3. I soggetti di controllo durante il MMTT riceveranno pramlintide o exenatide come dose singola senza insulina.

Visita 4 (6-7 mesi):

Questa sarà una visita post-studio. I soggetti verranno sottoposti a anamnesi, esame fisico, segni vitali, circonferenza della vita. Questa visita sarà simile alla visita 3 per test e lavoro di laboratorio e test di gravidanza (a seconda dei casi). Solo che il soggetto non avrà la scansione DEXA e un sensore di monitoraggio continuo del glucosio. Se il soggetto ha ricevuto pramlintide in precedenza come farmaco oggetto dello studio durante la visita 3, riceverà exenatide come dose una tantum con il MMTT. I questionari QOL saranno ripetuti. Si otterrà l'adesione al regime insulinico e la segnalazione degli eventi avversi. I soggetti restituiranno il loro Glucomon e tutti i registri della glicemia in questa visita. Alla Visita 4 verranno prelevati un totale di 104,6 ml di sangue.

Durante l'intero periodo di studio, i soggetti saranno valutati utilizzando i dati raccolti da un misuratore di glicemia domiciliare fornito dallo studio. I dati glicemici del soggetto saranno trasmessi elettronicamente al PI garantendo la sicurezza dei dati e la privacy del paziente. I dati saranno rivisti quotidianamente per le settimane 1 e 2, e poi una volta alla settimana per le settimane 3 e 4. A partire dalla settimana 5, i dati saranno rivisti una volta ogni due settimane per il resto dello studio.