Uso de exenatida e pramlintide para diminuir a hiperglicemia pós-prandial

Após assinar um consentimento informado, antes da inscrição no estudo, uma avaliação de triagem será realizada no Centro de Pesquisa Clínica (CRC).

A avaliação consistirá em: histórico médico, exame físico com sinais vitais, estadiamento de Tanner e circunferência da cintura. Serão realizados os seguintes exames laboratoriais: hemograma, HbA1c, creatinina, provas de função hepática, amilase, perfil lipídico, lipase, urina para teste de gravidez (quando apropriado) e microalbumina. Um teste de gravidez de urina será feito em cada visita do estudo em mulheres menstruadas. Também será feito um teste de anticorpos anti-GAD, IA12 e anti-insulina, se não tiverem sido feitos anteriormente ou se os registros não estiverem disponíveis. Cada sujeito terá um sensor de monitoramento contínuo de glicose (CGMS) inserido e precisará usá-lo por 3 dias (72 horas). Uma pessoa treinada para inserir o sensor subcutâneo irá inserir o sensor. O sensor é inserido por via subcutânea com um dispositivo injetor. Esta inserção no local é muito semelhante a uma inserção no local da bomba de insulina. Um gravador é anexado ao sensor e registra os dados de glicose no sangue por 72 horas. O sujeito precisará testar sua glicemia pelo menos 4 vezes ao dia enquanto estiver usando o sensor. O sujeito será solicitado a manter um registro de dieta, insulina e exercício enquanto estiver usando o CGMS. No final do período de detecção de 3 dias, o sujeito removerá o sensor e colocará o gravador em um carregador. O sensor será trazido de volta pelo sujeito para a Visita nº 1. Um Teste de Tolerância a Refeições Mistas será realizado nesta visita (conforme descrito abaixo): Preparação para o Teste de Tolerância a Refeições Mistas (MMTT)

1. O teste será realizado no período da manhã (entre 7h e 10h)
2. O teste será realizado somente se o valor de jejum pelo medidor de glicemia capilar estiver entre 70-200 mg/dl (3,9-11,1 mMol). Se a glicemia antes do início do MMTT for superior a 350 mg/dl, as cetonas na urina serão medidas. Se a glicemia de um indivíduo for inferior a 70 mg/dl antes do teste de tolerância a refeições mistas, ele receberá 5-10 gramas de dextrose 50% por via intravenosa. Se um indivíduo desenvolver hiperglicemia após o MMTT (o que é esperado), ele receberá um bolus suplementar de insulina de ação rápida com base em seu fator usual de sensibilidade à insulina. O sujeito será instruído pela equipe do estudo sobre a quantidade necessária. O sujeito administrará o bolus sozinho
3. Os participantes em injeções não deixarão de tomar insulina de ação prolongada na manhã do teste. Os participantes podem tomar insulina de ação muito curta (p. Humalog ou Novolog) até 2 horas antes do teste se necessário e depois disso será retido durante o teste.
4. Os participantes em bombas de insulina continuarão com a taxa basal normal. Os participantes podem tomar insulina de ação muito curta (p. Humalog ou NovoLog) até duas horas antes do teste, se necessário.
5. O participante estará em jejum de pelo menos 8 horas e não terá comido ou bebido (com exceção de água).
6. Anestésicos locais podem ser usados ​​conforme necessário para iniciar a administração I.V. linha. Conduzindo o Teste de Tolerância a Refeições Mistas (MMTT)

1. As amostras de sangue da linha de base serão coletadas em -30 minutos; -10 minutos e 0 minutos (imediatamente antes de o participante começar a beber a refeição líquida) As amostras de linha de base incluirão glicose, insulina, peptídeo C, amilina, GLP-1, glucagon e grelina ativa.

2. O participante terá uma refeição líquida padronizada: Boost HP 6 ml/kg, com no máximo 360 ml, a ser ingerido em até 5 minutos.

3. Amostras de sangue serão coletadas nos tempos: 15, 30, 60, 90 e 120 minutos para glicose, insulina, peptídeo C, amilina, GLP-1, grelina ativa e glucagon após o início da ingestão de Boost.

4. Após a conclusão do teste, o participante receberá sua dose matinal habitual de análogo de insulina de ação curta. O análogo de ação curta será dosado de acordo com o fator de sensibilidade usual do sujeito e a proporção de insulina para carboidrato no café da manhã, conforme prescrito pelo investigador. Os indivíduos em terapia com bomba de insulina receberão um análogo de ação curta através da bomba, dosado de acordo com o fator de sensibilidade usual do indivíduo e a proporção de insulina para carboidrato no café da manhã, conforme prescrito pelo investigador. Os indivíduos receberão uma bandeja de refeição assim que a insulina pré-refeição for administrada. Um total de 107,6 ml de sangue será coletado na visita de triagem.

Visita 1 (0 meses):

Se os indivíduos se qualificarem após a triagem, eles terão a oportunidade de se inscrever no estudo. Eles se reunirão com um coordenador de estudo no CRC para fazer ajustes em sua dosagem de insulina (se necessário) para otimizar o tratamento e melhorar o controle glicêmico. Conforme mostrado na seção de dados preliminares, a insulina glargina (Lantus), um análogo de ação prolongada, pode ser usada quando misturada com análogos de insulina de ação curta para diminuir o número total de injeções. Isso também pode aumentar a adesão ao regime de medicação. A supervisão dos pais para administração de medicamentos será aconselhada. Eventos hipoglicêmicos e adesão ao regime de insulina serão anotados. Os indivíduos terão sinais vitais, circunferência da cintura, HbA1C, Glycomark e um teste de gravidez na urina (conforme apropriado). A varredura corporal de absorciometria de raios-X de dupla emissão (DEXA) será feita neste dia para estimar a gordura corporal total. Os pacientes também serão solicitados a trazer um diário alimentar mantido por 3 dias para que possa ser analisado quanto às calorias consumidas. Durante todo o período do estudo, os indivíduos serão avaliados usando um monitor doméstico de glicose no sangue que transferirá eletronicamente os dados para o PI (Glucomon). Os dados serão revisados ​​diariamente nas semanas 1 e 2 e depois uma vez por semana nas semanas 3 e 4. A partir da semana 5, os dados serão revisados ​​uma vez a cada duas semanas até o final do estudo. O contato será semelhante para todas as disciplinas. Os indivíduos receberão seu Glucomon nesta visita. Nesta visita, os indivíduos serão randomizados em um dos três grupos possíveis.

Randomização: Os indivíduos serão randomizados usando uma tabela de números aleatórios. Grupo 1: Pramlintide + Insulina Grupo 2: Exenatide + Insulina Grupo 3: Monoterapia com insulina

Medicamentos do estudo:

Dosagem de exenatida: A exenatida será iniciada em 1,25 mcg conforme previamente determinado por nós em um estudo anterior. A injeção de exenatida será administrada por via subcutânea duas vezes ao dia (dentro de 30 minutos após o início da refeição) e será separada das injeções de insulina. A dose de exenatida será titulada para 2,5 ou 5 mcg (dependendo da resposta) para manter as concentrações de glicose no sangue 2 horas pós-prandiais abaixo de 200 mg/dl. Inicialmente, a dose de insulina em bolus pré-prandial será reduzida em 30%. A dose de insulina basal não será alterada. A dose de insulina pode ser aumentada se as concentrações de glicose no sangue pré-refeição forem superiores a 150 mg/dl ou para diminuir a hiperglicemia pós-prandial.

Dosagem de pramlintide: Com base em nossos estudos preliminares, pramlintide será iniciado em 15 mcg e então titulado até 30-45 mcg e limitado a 60 mcg. Isso será baseado na demonstração de excursões aceitáveis ​​de glicose pós-prandial sem hipoglicemia. Os indivíduos receberão pramlintide por via subcutânea duas vezes ao dia (dentro de 30 minutos após o início da refeição) e serão separados das injeções de insulina. Inicialmente, a dose de insulina em bolus antes das refeições será reduzida em 30%. A dose de insulina pode ser aumentada se as concentrações de glicose no sangue antes das refeições forem superiores a 150 mg/dl ou para diminuir a hiperglicemia pós-prandial.

No início, diminuiremos a dose de insulina em bolus pré-prandial em 30% para ambos os grupos, mas a insulina pode ser aumentada conforme necessário, uma vez que os indivíduos sejam mais capazes de tolerar as drogas (comunicações pessoais sobre dados não publicados com o Dr. David Maggs, Amylin farmacêuticos, sobre o tratamento de exenatido e/ou pramlintide com insulina).

Monoterapia com insulina: Os indivíduos randomizados para monoterapia com insulina continuarão com análogos de insulina de ação prolongada e curta ou terapia com bomba de insulina subcutânea. As alterações na dose de insulina serão feitas apenas para otimizar a terapia.

Um total de 5,5 ml de sangue será coletado na Visita 1.

Visita 2 (1 mês):

Os indivíduos terão sinais vitais, circunferência da cintura, HbA1C, Glycomark e um teste de gravidez na urina (conforme apropriado).

A adesão ao regime de insulina/medicação e o relato de eventos adversos serão obtidos.

Um total de 5,5 ml de sangue será coletado na Visita 2.

Visita 3 (4 meses):

Os indivíduos serão submetidos a um histórico médico, exame físico, sinais vitais, circunferência da cintura, HbA1C, Glycomark, amilase, lipase, testes de função hepática, hemograma, creatinina, adiponectina, leptina, proteína C reativa, perfil lipídico, IL-6 e um teste de gravidez na urina (conforme apropriado). A adesão ao regime de insulina/medicação e o relato de eventos adversos serão obtidos. Os questionários de qualidade de vida (QV) serão repetidos. Além disso, os indivíduos entrarão em jejum e passarão por um MMTT conforme descrito na visita de triagem, mas se os indivíduos estiverem tomando pramlintide/exenatide (Byetta), eles receberão essa dose antes da administração de reforço. A varredura DEXA será feita neste dia para estimar a gordura corporal total. Os pacientes também serão solicitados a trazer um diário alimentar mantido por 3 dias para que possa ser analisado quanto às calorias consumidas. Cada sujeito tem um sensor de monitoramento contínuo de glicose (CGMS) inserido e precisará usá-lo por 3 dias (72 horas). Uma pessoa treinada para inserir o sensor subcutâneo irá inserir o sensor. O indivíduo receberá instruções sobre o preenchimento das folhas de registro e como remover o sensor adequadamente. Pramlintide e exenatide serão interrompidos depois que o sujeito remover o sensor, o que ocorre novamente 3 dias após sua inserção. Cada família receberia um envelope pré-pago para enviar de volta o registrador do sensor e o restante da medicação do estudo. Um total de 104,6 ml de sangue será coletado na Visita 3. Os indivíduos de controle durante o MMTT receberão pramlintide ou exenatide como uma dose única sem insulina.

Visita 4 (6-7 meses):

Esta será uma visita pós-estudo. Os indivíduos serão submetidos a um histórico médico, exame físico, sinais vitais, circunferência da cintura. Esta visita será semelhante à visita 3 para teste e trabalho de laboratório e teste de gravidez (conforme apropriado). Exceto que o sujeito não terá varredura DEXA e um Sensor de Monitoramento Contínuo de Glicose. Se o sujeito recebeu pramlintide anteriormente como medicamento do estudo na visita 3, ele receberá exenatide como uma dose única com o MMTT. Os questionários de QV serão repetidos. A adesão ao regime de insulina e o relato de eventos adversos serão obtidos. Os indivíduos devolverão seu Glucomon e todos os livros de registro de glicose no sangue nesta visita. Um total de 104,6 ml de sangue será coletado na Visita 4.

Durante todo o período do estudo, os indivíduos serão avaliados usando dados coletados de um monitor de glicose no sangue emitido pelo estudo. Os dados de glicose no sangue do sujeito serão transmitidos eletronicamente ao PI, garantindo a segurança dos dados e a privacidade do paciente. Os dados serão revisados ​​diariamente nas semanas 1 e 2 e depois uma vez por semana nas semanas 3 e 4. A partir da semana 5, os dados serão revisados ​​uma vez a cada duas semanas até o final do estudo.