Použití exenatidu a pramlintidu ke snížení postprandiální hyperglykémie

Po podepsání informovaného souhlasu bude před zařazením do studie provedeno screeningové vyhodnocení v Centru klinického výzkumu (CRC).

Hodnocení se bude skládat z: anamnézy, fyzikálního vyšetření s vitálními funkcemi, Tannerova stadia a obvodu pasu. Budou provedeny následující laboratorní testy: CBC, HbA1c, kreatinin, jaterní testy, amyláza, lipidový profil, lipáza, moč pro těhotenský test (pokud je to vhodné) a mikroalbumin. Těhotenský test z moči bude proveden při každé studijní návštěvě u menstruujících žen. Bude také proveden test anti-GAD, IA12 a antiinzulinových protilátek, pokud nebyly provedeny dříve nebo pokud záznamy nejsou k dispozici. Každý subjekt bude mít vložený senzor kontinuálního monitorování glukózy (CGMS) a bude jej muset nosit po dobu 3 dnů (72 hodin). Osoba vyškolená k vkládání podkožního senzoru senzor zavede. Senzor se zavádí subkutánně pomocí injektoru. Toto místo zavedení je velmi podobné místu zavedení inzulínové pumpy. K senzoru je připojen záznamník a zaznamenává údaje o glykémii po dobu 72 hodin. Subjekt si bude muset měřit glykémii alespoň 4krát denně, když bude mít senzor na sobě. Subjekt bude požádán, aby si při nošení CGMS vedl záznamy o dietě, inzulinu a cvičení. Na konci 3denního období snímání subjekt vyjme senzor a umístí rekordér na nabíječku. Senzor přivede subjekt zpět k návštěvě č. 1. Při této návštěvě bude proveden test tolerance smíšeného jídla (jak je popsáno níže): Příprava na test tolerance smíšeného jídla (MMTT)

1. Test se bude provádět ráno (mezi 7 a 10 hodinou)
2. Test bude proveden pouze v případě, že hodnota nalačno pomocí kapilárního glukometru je mezi 70-200 mg/dl (3,9-11,1 mmol). Pokud je hladina glukózy v krvi před začátkem MMTT vyšší než 350 mg/dl, budou měřeny ketony v moči. Pokud je hladina glukózy v krvi subjektu před testem tolerance smíšeného jídla nižší než 70 mg/dl, dostane 5-10 gramů 50% dextrózy IV. Pokud se u subjektu po MMTT rozvine hyperglykémie (což se očekává), dostane doplňkový bolus rychle působícího inzulínu na základě jeho obvyklého faktoru citlivosti na inzulín. O potřebném množství bude subjekt poučen studijním personálem. Subjekt si bude podávat bolus sám
3. Účastníci injekce nebudou ráno v den testu odmítat užívat dlouhodobě působící inzulín. Účastníci mohou užívat velmi krátkodobě působící inzulín (např. Humalog nebo Novolog) až 2 hodiny před testem, pokud je to nutné, a poté bude během testu odepřen.
4. Účastníci na inzulínových pumpách budou pokračovat s normální bazální dávkou. Účastníci mohou užívat velmi krátkodobě působící inzulín (např. Humalog nebo NovoLog) až dvě hodiny před testem, pokud je to nutné.
5. Účastník bude držet půst minimálně 8 hodin a nebude mít žádné jídlo ani pití (s výjimkou vody).
6. Lokální anestetika mohou být použita podle potřeby k zahájení I.V. čára. Provedení testu tolerance smíšeného jídla (MMTT)

1. Základní krevní vzorky budou odebrány v -30 minutách; -10 minut a 0 minut (bezprostředně předtím, než účastník začne pít tekuté jídlo) Základní vzorky budou zahrnovat glukózu, inzulín, C-peptid, amylin, GLP-1, glukagon a aktivní ghrelin.

2. Účastník bude mít standardizované tekuté jídlo: Boost HP 6 ml/kg, maximálně 360 ml, které má být požito do 5 minut.

3. Vzorky krve budou odebírány v časech: 15, 30, 60, 90 a 120 minut pro glukózu, inzulín, C-peptid, amylin, GLP-1, aktivní ghrelin a glukagon po začátku požití Boost.

4. Po dokončení testu dostane účastník svou obvyklou ranní dávku krátkodobě působícího inzulínového analogu. Krátkodobě působící analog bude dávkován podle obvyklého faktoru citlivosti subjektu a poměru inzulínu ke sacharidům pro snídani, jak předepsal zkoušející. Subjekty na terapii inzulínovou pumpou dostanou krátkodobě působící analog prostřednictvím pumpy, dávkovaný podle obvyklého faktoru citlivosti subjektu a poměru inzulínu ke sacharidům k snídani, jak předepsal zkoušející. Subjekty dostanou podnos s jídlem, jakmile je podán inzulín před jídlem. Při screeningové návštěvě bude odebráno celkem 107,6 ml krve.

Návštěva 1 (0 měsíců):

Pokud se subjekty po screeningu kvalifikují, budou mít možnost se do studie zapsat. Setkají se s koordinátorem studie v CRC, aby provedli úpravy dávkování inzulinu (pokud je to nutné), aby optimalizovali léčbu a zlepšili kontrolu glykémie. Jak je ukázáno v části s předběžnými údaji, inzulín glargin (Lantus), dlouhodobě působící analog, může být použit ve směsi s krátkodobě působícími analogy inzulínu, aby se snížil celkový počet injekcí. To může také zvýšit dodržování léčebného režimu. Při podávání léků bude doporučen dohled rodičů. Budou zaznamenány hypoglykemické příhody a dodržování inzulínového režimu. Subjekty budou mít vitální funkce, obvod pasu, HbA1C, Glykomark a těhotenský test z moči (podle potřeby). V tento den bude proveden tělesný sken duální rentgenové absorptiometrie (DEXA) pro odhad celkového tělesného tuku. Pacienti budou také požádáni, aby přinesli deník jídla uchovávaný po dobu 3 dnů, aby mohl být analyzován na spotřebované kalorie. Během celého studijního období budou subjekty hodnoceny pomocí domácího monitoru glukózy v krvi, který bude elektronicky přenášet data do PI (Glucomon). Data budou kontrolována denně pro týden 1 a 2 a poté jednou týdně pro týden 3 a 4. Počínaje týdnem 5 budou data kontrolována jednou za dva týdny po zbytek studie. Kontakt bude pro všechny subjekty podobný. Subjekty při této návštěvě obdrží svůj glukomon. Při této návštěvě budou subjekty náhodně rozděleny do jedné ze tří možných skupin.

Randomizace: Subjekty budou randomizovány pomocí tabulky náhodných čísel. Skupina 1: Pramlintid + inzulín Skupina 2: Exenatid + inzulín Skupina 3: monoterapie inzulínem

Studijní léky:

Dávkování exenatidu: Exenatid bude zahájen na 1,25 mcg, jak jsme dříve určili v dřívější studii. Injekce exenatidu bude podávána subkutánně dvakrát denně (do 30 minut po začátku jídla) a bude oddělena od injekcí inzulínu. Dávka exenatidu bude titrována na 2,5 nebo 5 mcg (v závislosti na odpovědi), aby se koncentrace glukózy v krvi 2 hodiny po jídle udržela pod 200 mg/dl. Zpočátku bude dávka bolusového inzulinu před jídlem snížena o 30 %. Bazální dávka inzulínu se nezmění. Dávku inzulínu lze zvýšit, pokud jsou koncentrace glukózy v krvi před jídlem vyšší než 150 mg/dl, nebo ke snížení postprandiální hyperglykémie.

Dávkování pramlintidu: Na základě našich předběžných studií bude pramlintid zahájen na 15 mcg a poté titrován až na 30-45 mcg a omezen na 60 mcg. To bude založeno na prokázání přijatelných postprandiálních odchylek glukózy bez hypoglykémie. Jedinci budou dostávat pramlintid subkutánně dvakrát denně (do 30 minut po začátku jídla) a budou odděleni od injekcí inzulínu. Zpočátku bude dávka bolusového inzulínu před jídlem snížena o 30 %. Dávku inzulínu lze zvýšit, pokud jsou koncentrace glukózy v krvi před jídlem vyšší než 150 mg/dl, nebo ke snížení postprandiální hyperglykémie.

Na začátku snížíme dávku bolusového inzulínu před jídlem o 30 % pro obě skupiny, ale inzulín může být podle potřeby zvýšen, jakmile budou subjekty lépe snášet léky (osobní sdělení týkající se nepublikovaných údajů s Dr. Davidem Maggsem, Amylin pharmaceuticals, o léčbě exenatidu a/nebo pramlintidu inzulinem).

Monoterapie inzulínem: Subjekty randomizované k monoterapii inzulínem budou pokračovat buď v dlouhodobě působících a krátkodobě působících analogech inzulínu nebo v terapii subkutánní inzulínovou pumpou. Změny dávky inzulínu budou provedeny pouze za účelem optimalizace léčby.

Při návštěvě 1 bude odebráno celkem 5,5 ml krve.

Návštěva 2 (1 měsíc):

Subjekty budou mít vitální funkce, obvod pasu, HbA1C, Glykomark a těhotenský test z moči (podle potřeby).

Bude zajištěno dodržování inzulinového/léčebného režimu a hlášení nežádoucích účinků.

Při návštěvě 2 bude odebráno celkem 5,5 ml krve.

Návštěva 3 (4 měsíce):

Subjekty podstoupí anamnézu, fyzikální vyšetření, vitální funkce, obvod pasu, HbA1C, Glykomark, amylázu, lipázu, jaterní testy, CBC, kreatinin, adiponektin, leptin, C-reaktivní protein, lipidový profil, IL-6 a těhotenský test z moči (podle potřeby). Bude zajištěno dodržování inzulinového/léčebného režimu a hlášení nežádoucích účinků. Dotazníky kvality života (QOL) se budou opakovat. Kromě toho subjekty přijdou nalačno a podstoupí MMTT, jak je popsáno ve screeningové návštěvě, ale pokud jsou subjekty na pramlintidu/exenatidu (Byetta), dostanou tuto dávku před podáním boosteru. V tento den bude provedeno skenování DEXA pro odhad celkového tělesného tuku. Pacienti budou také požádáni, aby přinesli deník jídla uchovávaný po dobu 3 dnů, aby mohl být analyzován na spotřebované kalorie. Každý subjekt má vložený senzor kontinuálního monitorování glukózy (CGMS) a bude jej muset nosit po dobu 3 dnů (72 hodin). Osoba vyškolená k vkládání podkožního senzoru senzor zavede. Subjekt obdrží instrukce o vyplnění logsheetů ao správném odstranění senzoru. Pramlintid a exenatid budou zastaveny poté, co subjekt vyjme senzor, což jsou opět 3 dny od jeho zavedení. Každá rodina dostane předplacenou obálku, aby mohla poslat zpět senzorový záznamník a zbývající studijní medikaci. Při návštěvě 3 bude odebráno celkem 104,6 ml krve. Kontrolní subjekty během MMTT dostanou pramlintid nebo exenatid jako jednorázovou dávku bez inzulínu.

Návštěva 4 (6-7 měsíců):

Bude to návštěva po studiu. Subjekty podstoupí anamnézu, fyzikální vyšetření, vitální funkce, obvod pasu. Tato návštěva bude podobná návštěvě 3 pro testování a laboratorní práci a těhotenský test (podle potřeby). Kromě toho, že subjekt nebude mít sken DEXA a senzor kontinuálního monitorování glukózy. Pokud subjekt obdržel pramlintid dříve jako studované léčivo při návštěvě 3, obdrží exenatid jako jednorázovou dávku s MMTT. Dotazníky QOL se budou opakovat. Bude zajištěno dodržování inzulínového režimu a hlášení nežádoucích účinků. Subjekty při této návštěvě vrátí svůj Glucomon a všechny záznamy o glykémii. Při návštěvě 4 bude odebráno celkem 104,6 ml krve.

Během celého období studie budou subjekty hodnoceny pomocí údajů shromážděných z domácího monitoru glukózy v krvi vydaného pro studii. Údaje o glykémii subjektu budou elektronicky přenášeny do PI zajišťující bezpečnost dat a soukromí pacienta. Data budou kontrolována denně po dobu 1. a 2. týdne a poté jednou týdně po dobu 3. a 4. týdne. Počínaje 5. týdnem budou data po zbytek studie kontrolována jednou za dva týdny.