Verwendung von Exenatide und Pramlintide zur Verringerung der postprandialen Hyperglykämie

Nach Unterzeichnung einer Einverständniserklärung wird vor der Aufnahme in die Studie eine Screening-Bewertung im Clinical Research Center (CRC) durchgeführt.

Die Bewertung besteht aus: einer Anamnese, einer körperlichen Untersuchung mit Vitalzeichen, Tanner-Staging und einem Taillenumfang. Die folgenden Labortests werden durchgeführt: CBC, HbA1c, Kreatinin, Leberfunktionstests, Amylase, Lipidprofil, Lipase, Urin für einen Schwangerschaftstest (falls zutreffend) und Mikroalbumin. Bei menstruierenden Frauen wird bei jedem Studienbesuch ein Schwangerschaftstest im Urin durchgeführt. Auch ein Anti-GAD-, IA12- und Anti-Insulin-Antikörpertest wird durchgeführt, falls dies noch nicht geschehen ist oder falls keine Aufzeichnungen verfügbar sind. Jedem Probanden wird ein kontinuierlicher Glukoseüberwachungssensor (CGMS) eingesetzt, der 3 Tage (72 Stunden) lang getragen werden muss. Eine für das Einführen des subkutanen Sensors geschulte Person führt den Sensor ein. Der Sensor wird subkutan mit einem Injektionsgerät eingeführt. Diese Insertion an der Stelle ist der Insertion an der Stelle einer Insulinpumpe sehr ähnlich. An den Sensor wird ein Rekorder angeschlossen, der 72 Stunden lang Blutzuckerdaten aufzeichnet. Der Proband muss seinen Blutzucker mindestens 4 Mal am Tag messen, während er den Sensor trägt. Der Proband wird gebeten, während des Tragens des CGMS ein Protokoll über Ernährung, Insulin und Bewegung zu führen. Am Ende des 3-tägigen Erfassungszeitraums entfernt die Person den Sensor und legt den Rekorder auf ein Ladegerät. Der Sensor wird von der Testperson zu Besuch Nr. 1 zurückgebracht. Bei diesem Besuch wird ein Toleranztest für gemischte Mahlzeiten durchgeführt (wie unten beschrieben): Vorbereitung auf den Toleranztest für gemischte Mahlzeiten (MMTT)

1. Der Test wird morgens durchgeführt (zwischen 7 und 10 Uhr)
2. Der Test wird nur durchgeführt, wenn der Nüchternwert des Kapillarblutzuckermessgeräts zwischen 70 und 200 mg/dl (3,9 bis 11,1 mMol) liegt. Wenn der Blutzucker vor Beginn der MMTT über 350 mg/dl liegt, werden die Ketone im Urin gemessen. Wenn der Blutzucker eines Probanden vor dem Toleranztest für gemischte Mahlzeiten weniger als 70 mg/dl beträgt, erhält er 5-10 g Dextrose 50 % per IV. Wenn ein Patient nach dem MMTT (was zu erwarten ist) eine Hyperglykämie entwickelt, erhält er einen zusätzlichen Bolus mit schnell wirkendem Insulin, basierend auf seinem üblichen Insulinsensitivitätsfaktor. Der Proband wird vom Studienpersonal über die benötigte Menge informiert. Das Subjekt wird den Bolus selbst verabreichen
3. Teilnehmer, die Injektionen erhalten, werden die Einnahme von langwirksamem Insulin am Morgen des Tests nicht zurückhalten. Die Teilnehmer können sehr kurz wirkendes Insulin (z. Humalog oder Novolog) ggf. bis 2 Stunden vor dem Test, dann wird das während des Tests einbehalten.
4. Teilnehmer mit Insulinpumpen fahren mit der normalen Basalrate fort. Die Teilnehmer können sehr kurz wirkendes Insulin (z. Humalog oder NovoLog) ggf. bis zwei Stunden vor dem Test.
5. Der Teilnehmer wird mindestens 8 Stunden nüchtern sein und keine Nahrung oder Getränke (mit Ausnahme von Wasser) zu sich genommen haben.
6. Lokalanästhetika können nach Bedarf verwendet werden, um mit der i.v. Linie. Durchführung des Mixed Meal Tolerance Tests (MMTT)

1. Basislinien-Blutproben werden nach -30 Minuten entnommen; - 10 Minuten und 0 Minuten (unmittelbar bevor der Teilnehmer mit dem Trinken der flüssigen Mahlzeit beginnt) Die Ausgangsproben umfassen Glucose, Insulin, C-Peptid, Amylin, GLP-1, Glucagon und aktives Ghrelin.

2. Der Teilnehmer erhält eine standardisierte flüssige Mahlzeit: Boost HP 6 ml/kg, mit maximal 360 ml, die innerhalb von 5 Minuten eingenommen werden muss.

3. Blutproben werden zu folgenden Zeiten entnommen: 15, 30, 60, 90 und 120 Minuten für Glucose, Insulin, C-Peptid, Amylin, GLP-1, aktives Ghrelin und Glucagon nach Beginn der Einnahme von Boost.

4. Nachdem der Test abgeschlossen ist, erhält der Teilnehmer seine übliche morgendliche Dosis eines kurz wirkenden Insulinanalogons. Das kurz wirkende Analogon wird entsprechend dem üblichen Sensitivitätsfaktor und dem Insulin-zu-Kohlenhydrat-Verhältnis des Patienten zum Frühstück dosiert, wie vom Prüfarzt verordnet. Patienten mit Insulinpumpentherapie erhalten ein kurz wirkendes Analogon über die Pumpe, dosiert gemäß dem üblichen Sensitivitätsfaktor des Patienten und dem Verhältnis von Insulin zu Kohlenhydraten zum Frühstück, wie vom Prüfarzt verschrieben. Die Probanden erhalten ein Tablett mit Mahlzeiten, sobald das Insulin vor der Mahlzeit verabreicht wurde. Beim Screening-Besuch werden insgesamt 107,6 ml Blut abgenommen.

Besuch 1 (0 Monate):

Wenn sich die Probanden nach dem Screening qualifizieren, haben sie die Möglichkeit, sich für die Studie anzumelden. Sie werden sich mit einem Studienkoordinator im CRC treffen, um ihre Insulindosis (falls erforderlich) anzupassen, um die Behandlung zu optimieren und die glykämische Kontrolle zu verbessern. Wie im Abschnitt „Vorläufige Daten“ gezeigt, kann Insulin glargin (Lantus), ein lang wirkendes Analogon, verwendet werden, wenn es mit kurz wirkenden Insulinanaloga gemischt wird, um die Gesamtzahl der Injektionen zu verringern. Dies kann auch die Einhaltung des Medikationsplans erhöhen. Die elterliche Aufsicht für die Medikamentenverabreichung wird empfohlen. Hypoglykämische Ereignisse und die Einhaltung des Insulinregimes werden notiert. Die Probanden werden Vitalfunktionen, Taillenumfang, HbA1C, Glycomark und einen Urin-Schwangerschaftstest (falls zutreffend) haben. An diesem Tag wird ein Körperscan mit Dual-Emissions-Röntgenabsorptiometrie (DEXA) durchgeführt, um das Gesamtkörperfett zu schätzen. Die Patienten werden auch gebeten, ein 3-tägiges Ernährungstagebuch mitzubringen, damit es auf verbrauchte Kalorien analysiert werden kann. Während des gesamten Studienzeitraums werden die Probanden mit einem Heim-Blutzuckermessgerät untersucht, das die Daten elektronisch an PI (Glucomon) überträgt. Die Daten werden für Woche 1 und 2 täglich und dann für Woche 3 und 4 einmal pro Woche überprüft. Ab Woche 5 werden die Daten für den Rest der Studie alle zwei Wochen überprüft. Der Kontakt wird für alle Themen ähnlich sein. Die Probanden erhalten ihr Glucomon bei diesem Besuch. Bei diesem Besuch werden die Probanden in eine von drei möglichen Gruppen randomisiert.

Randomisierung: Die Probanden werden unter Verwendung einer Zufallszahlentabelle randomisiert. Gruppe 1: Pramlintide + Insulin Gruppe 2: Exenatide + Insulin Gruppe 3: Insulin-Monotherapie

Studienmedikamente:

Exenatide-Dosierung: Exenatide wird mit 1,25 mcg begonnen, wie zuvor von uns in einer früheren Studie bestimmt. Die Exenatide-Injektion wird zweimal täglich (innerhalb von 30 Minuten nach Beginn der Mahlzeit) subkutan und getrennt von Insulininjektionen verabreicht. Die Exenatid-Dosis wird auf 2,5 oder 5 mcg (je nach Ansprechen) titriert, um die Blutzuckerkonzentration 2 Stunden nach der Nahrungsaufnahme unter 200 mg/dl zu halten. Anfänglich wird die Bolus-Insulindosis vor der Mahlzeit um 30 % reduziert. Die Basalinsulindosis wird nicht geändert. Die Insulindosis kann erhöht werden, wenn die Blutglukosekonzentration vor der Mahlzeit über 150 mg/dl liegt oder um die postprandiale Hyperglykämie zu verringern.

Pramlintide-Dosierung: Basierend auf unseren vorläufigen Studien wird Pramlintide mit 15 µg begonnen und dann auf 30-45 µg titriert und auf 60 µg begrenzt. Dies basiert auf dem Nachweis akzeptabler postprandialer Glukoseabweichungen ohne Hypoglykämie. Die Probanden erhalten Pramlintide zweimal täglich subkutan (innerhalb von 30 Minuten nach Beginn der Mahlzeit) und werden von Insulininjektionen getrennt. Anfänglich wird die präprandiale Bolus-Insulindosis um 30 % reduziert. Die Insulindosis kann erhöht werden, wenn die präprandialen Blutglukosekonzentrationen über 150 mg/dl liegen oder um die postprandiale Hyperglykämie zu verringern.

Zu Beginn werden wir die Bolus-Insulindosis vor der Mahlzeit für beide Gruppen um 30 % verringern, aber das Insulin kann bei Bedarf erhöht werden, sobald die Probanden die Medikamente besser vertragen (persönliche Mitteilungen zu unveröffentlichten Daten mit Dr. David Maggs, Amylin Pharmaceuticals, zum Management von Exenatide und/oder Pramlintide mit Insulin).

Insulin-Monotherapie: Patienten, die für eine Insulin-Monotherapie randomisiert wurden, werden entweder mit langwirksamen und kurzwirksamen Insulinanaloga oder mit einer subkutanen Insulinpumpentherapie fortfahren. Änderungen der Insulindosis werden nur zur Optimierung der Therapie vorgenommen.

Bei Besuch 1 werden insgesamt 5,5 ml Blut abgenommen.

Besuch 2 (1 Monat):

Die Probanden haben Vitalfunktionen, Taillenumfang, HbA1C, Glycomark und einen Urin-Schwangerschaftstest (falls zutreffend).

Die Einhaltung des Insulin-/Medikamentenschemas und die Berichterstattung über unerwünschte Ereignisse werden eingeholt.

Bei Besuch 2 werden insgesamt 5,5 ml Blut abgenommen.

Besuch 3 (4 Monate):

Die Probanden werden einer Krankengeschichte, körperlichen Untersuchung, Vitalzeichen, Taillenumfang, HbA1C, Glycomark, Amylase, Lipase, Leberfunktionstests, CBC, Kreatinin, Adiponektin, Leptin, C-reaktivem Protein, Lipidprofil, IL-6 und a unterzogen Urin-Schwangerschaftstest (falls zutreffend) . Die Einhaltung des Insulin-/Medikamentenschemas und die Berichterstattung über unerwünschte Ereignisse werden eingeholt. Fragebögen zur Lebensqualität (QOL) werden wiederholt. Darüber hinaus werden die Probanden nüchtern kommen und sich einem MMTT unterziehen, wie im Screening-Besuch beschrieben, aber wenn die Probanden Pramlintid/Exenatid (Byetta) erhalten, erhalten sie diese Dosis vor der Boost-Verabreichung. An diesem Tag wird ein DEXA-Scan durchgeführt, um das Gesamtkörperfett abzuschätzen. Die Patienten werden auch gebeten, ein 3-tägiges Ernährungstagebuch mitzubringen, damit es auf verbrauchte Kalorien analysiert werden kann. Jeder Proband hat einen Sensor zur kontinuierlichen Glukoseüberwachung (CGMS) eingeführt und muss ihn 3 Tage (72 Stunden) tragen. Eine für das Einführen des subkutanen Sensors geschulte Person führt den Sensor ein. Der Proband erhält Anweisungen zum Ausfüllen der Protokollblätter und zum ordnungsgemäßen Entfernen des Sensors. Pramlintide und Exenatide werden gestoppt, nachdem das Subjekt den Sensor entfernt hat, was wiederum 3 Tage nach seiner Einführung ist. Jede Familie würde einen vorfrankierten Umschlag erhalten, um den Sensorrecorder und die verbleibende Studienmedikation zurückzusenden. Bei Besuch 3 werden insgesamt 104,6 ml Blut entnommen. Kontrollpersonen während des MMTT erhalten Pramlintide oder Exenatide als einmalige Dosis ohne Insulin.

Besuch 4 (6-7 Monate):

Dies wird ein Besuch nach dem Studium sein. Die Probanden werden einer Anamnese, körperlichen Untersuchung, Vitalzeichen und Taillenumfang unterzogen. Dieser Besuch ist ähnlich wie Besuch 3 für Tests und Laborarbeiten und Schwangerschaftstests (falls zutreffend). Abgesehen davon, dass der Proband keinen DEXA-Scan und keinen Sensor zur kontinuierlichen Glukoseüberwachung hat. Wenn der Proband zuvor Pramlintide als Studienmedikament in Visite 3 erhalten hat, erhält er Exenatid als einmalige Dosis mit dem MMTT. QOL-Fragebögen werden wiederholt. Die Einhaltung des Insulinschemas und die Berichterstattung über unerwünschte Ereignisse werden eingeholt. Die Probanden geben ihr Glucomon und alle Blutzucker-Logbücher bei diesem Besuch zurück. Bei Besuch 4 werden insgesamt 104,6 ml Blut abgenommen.

Während des gesamten Studienzeitraums werden die Probanden anhand von Daten bewertet, die von einem von der Studie herausgegebenen Blutzuckermessgerät für den Heimgebrauch gesammelt wurden. Die Blutzuckerdaten des Probanden werden elektronisch an den PI übermittelt, um die Datensicherheit und den Datenschutz des Patienten zu gewährleisten. Die Daten werden in den Wochen 1 und 2 täglich und dann in den Wochen 3 und 4 einmal pro Woche überprüft. Ab Woche 5 werden die Daten für den Rest der Studie alle zwei Wochen überprüft.