Применение эксенатида и прамлинтида для снижения постпрандиальной гипергликемии

После подписания информированного согласия перед включением в исследование будет проведена скрининговая оценка в Центре клинических исследований (CRC).

Оценка будет состоять из: истории болезни, физического осмотра с жизненно важными показателями, стадии Таннера и окружности талии. Будут проведены следующие лабораторные анализы: общий анализ крови, HbA1c, креатинин, функциональные пробы печени, амилаза, профиль липидов, липаза, моча для теста на беременность (при необходимости) и микроальбумин. Анализ мочи на беременность будет проводиться при каждом посещении исследования у женщин в период менструации. Также будут проведены тесты на анти-GAD, IA12 и антиинсулиновые антитела, если они не были сделаны ранее или если записи недоступны. Каждому субъекту будет вставлен датчик непрерывного мониторинга глюкозы (CGMS), и он должен будет носить его в течение 3 дней (72 часа). Человек, обученный вводить подкожный датчик, вставит датчик. Датчик вводится подкожно с помощью инжектора. Введение в этот сайт очень похоже на введение в сайт инсулиновой помпы. Регистратор крепится к датчику и записывает данные об уровне глюкозы в крови в течение 72 часов. Субъекту необходимо будет проверять уровень глюкозы в крови не менее 4 раз в день при ношении датчика. Субъекту будет предложено вести журнал диеты, инсулина и физических упражнений во время ношения CGMS. В конце 3-дневного периода зондирования субъект снимет датчик и поместит регистратор на зарядное устройство. Датчик будет возвращен субъектом на визит № 1. Во время этого визита будет проведен тест на переносимость смешанной пищи (как описано ниже): Подготовка к тесту на переносимость смешанной пищи (MMTT)

1. Тест будет проводиться утром (между 7 и 10 утра)
2. Тест будет проводиться только в том случае, если значение натощак по капиллярному глюкометру находится в пределах 70-200 мг/дл (3,9-11,1 ммоль). Если уровень глюкозы в крови до начала ММТТ выше 350 мг/дл, будет измерено содержание кетонов в моче. Если перед тестом на переносимость смешанной пищи уровень глюкозы в крови субъекта составляет менее 70 мг/дл, он получит 5-10 граммов 50% декстрозы внутривенно. Если у субъекта разовьется гипергликемия после MMTT (что ожидается), он получит дополнительный болюс быстродействующего инсулина на основе его обычного фактора чувствительности к инсулину. Исследовательский персонал проинструктирует испытуемого о необходимой сумме. Субъект будет вводить болюс самостоятельно
3. Участники, получающие инъекции, не будут воздерживаться от приема инсулина длительного действия утром перед тестом. Участники могут принимать инсулин очень короткого действия (например, Humalog или Novolog) за 2 часа до теста, если это необходимо, а затем это будет отменено во время теста.
4. Участники, пользующиеся инсулиновыми помпами, продолжат использовать обычную базальную дозу. Участники могут принимать инсулин очень короткого действия (например, Хумалог или НовоЛог) за два часа до теста, если это необходимо.
5. Участник будет голодать не менее 8 часов и не будет есть или пить (за исключением воды).
6. Местные анестетики могут быть использованы при необходимости для начала внутривенного введения. линия. Проведение теста на переносимость смешанной пищи (MMTT)

1. Исходные образцы крови будут взяты через -30 минут; -10 минут и 0 минут (непосредственно перед тем, как участник начнет пить жидкую пищу) Исходные образцы будут включать глюкозу, инсулин, С-пептид, амилин, ГПП-1, глюкагон и активный грелин.

2. Участник получит стандартную жидкую пищу: Boost HP 6 мл/кг, максимум 360 мл, которые следует принять внутрь в течение 5 минут.

3. Образцы крови будут браться через время: 15, 30, 60, 90 и 120 минут на глюкозу, инсулин, С-пептид, амилин, ГПП-1, активный грелин и глюкагон после начала приема Boost.

4. После завершения теста участник получит обычную утреннюю дозу аналога инсулина короткого действия. Аналог короткого действия будет дозирован в соответствии с обычным фактором чувствительности субъекта и соотношением инсулина и углеводов на завтрак, как предписано исследователем. Субъекты, получающие инсулиновую помповую терапию, будут получать через помпу аналог короткого действия, дозированный в соответствии с обычным фактором чувствительности субъекта и соотношением инсулина и углеводов на завтрак, как предписано исследователем. Субъекты получат поднос с едой после введения инсулина перед едой. Всего во время скринингового визита будет взято 107,6 мл крови.

Посещение 1 (0 месяцев):

Если субъекты соответствуют требованиям после скрининга, у них будет возможность зарегистрироваться в исследовании. Они встретятся с координатором исследования в CRC, чтобы скорректировать дозировку инсулина (при необходимости) для оптимизации лечения и улучшения гликемического контроля. Как показано в разделе предварительных данных, инсулин гларгин (Лантус), аналог инсулина длительного действия, можно использовать в сочетании с аналогами инсулина короткого действия, чтобы уменьшить общее количество инъекций. Это также может увеличить соблюдение режима лечения. Рекомендуется родительский контроль за приемом лекарств. Будут отмечены гипогликемические явления и соблюдение режима инсулинотерапии. Субъекты будут иметь жизненные показатели, окружность талии, HbA1C, гликомарк и тест на беременность в моче (при необходимости). В этот день будет проведено сканирование тела с помощью двухэмиссионной рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) для оценки общего жира в организме. Пациентов также попросят принести дневник питания, который велся в течение 3 дней, чтобы его можно было проанализировать на предмет потребляемых калорий. В течение всего периода исследования субъекты будут оцениваться с помощью домашнего глюкометра, который будет передавать данные в электронном виде в PI (Glucomon). Данные будут просматриваться ежедневно в течение 1 и 2 недель, а затем один раз в неделю в течение 3 и 4 недель. Начиная с 5 недели, данные будут просматриваться каждые две недели до конца исследования. Контакт будет одинаковым для всех предметов. Субъекты получат глюкомон во время этого визита. Во время этого визита субъекты будут рандомизированы в одну из трех возможных групп.

Рандомизация: Субъекты будут рандомизированы с использованием таблицы случайных чисел. Группа 1: прамлинтид + инсулин Группа 2: эксенатид + инсулин Группа 3: монотерапия инсулином

Лекарства для исследования:

Дозировка эксенатида: эксенатид будет начинаться с дозы 1,25 мкг, как было определено нами ранее в более раннем исследовании. Инъекции эксенатида будут вводиться подкожно два раза в день (в течение 30 минут после начала приема пищи) отдельно от инъекций инсулина. Дозу эксенатида титруют до 2,5 или 5 мкг (в зависимости от ответа), чтобы поддерживать концентрацию глюкозы в крови через 2 часа после приема пищи ниже 200 мг/дл. Первоначально доза болюсного инсулина перед едой будет снижена на 30%. Доза базального инсулина не изменится. Доза инсулина может быть увеличена, если концентрация глюкозы в крови перед едой превышает 150 мг/дл или для снижения постпрандиальной гипергликемии.

Дозировка прамлинтида: Основываясь на наших предварительных исследованиях, прамлинтид будет начинаться с 15 мкг, а затем титроваться до 30-45 мкг и ограничиваться 60 мкг. Это будет основано на демонстрации допустимых скачков уровня глюкозы после приема пищи без гипогликемии. Субъекты будут получать прамлинтид подкожно два раза в день (в течение 30 минут после начала приема пищи) и будут получать отдельно от инъекций инсулина. Первоначально болюсная доза инсулина перед едой будет снижена на 30%. Доза инсулина может быть увеличена, если концентрация глюкозы в крови перед едой превышает 150 мг/дл или для снижения постпрандиальной гипергликемии.

Вначале мы уменьшим дозу инсулина перед едой болюсно на 30% для обеих групп, но при необходимости дозу инсулина можно будет увеличить, как только субъекты станут лучше переносить лекарства (личное общение относительно неопубликованных данных с доктором Дэвидом Мэггсом, Amylin Pharmaceuticals, по лечению эксенатидом и/или прамлинтидом с инсулином).

Монотерапия инсулином: Субъекты, рандомизированные для монотерапии инсулином, будут продолжать получать либо аналоги инсулина длительного и короткого действия, либо терапию с помощью подкожной инсулиновой помпы. Изменения дозы инсулина будут производиться только для оптимизации терапии.

В ходе визита 1 будет взято в общей сложности 5,5 мл крови.

Визит 2 (1 месяц):

Субъекты будут иметь основные показатели жизнедеятельности, окружность талии, HbA1C, Glycomark и тест на беременность по моче (при необходимости).

Будет получено соблюдение режима приема инсулина/лекарств и отчеты о нежелательных явлениях.

Всего во время визита 2 будет взято 5,5 мл крови.

Визит 3 (4 месяца):

Субъекты будут проходить медицинский анамнез, физикальное обследование, жизненные показатели, окружность талии, HbA1C, гликомарк, амилазу, липазу, тесты функции печени, общий анализ крови, креатинин, адипонектин, лептин, С-реактивный белок, профиль липидов, IL-6 и тест мочи на беременность (при необходимости). Будет получено соблюдение режима приема инсулина/лекарств и отчеты о нежелательных явлениях. Анкеты качества жизни (QOL) будут повторяться. Кроме того, субъекты придут натощак и пройдут MMTT, как описано в визите для скрининга, но если субъекты принимают прамлинтид/экзенатид (Byetta), они получат эту дозу до введения бустерной дозы. В этот день будет проведено сканирование DEXA для оценки общего жира в организме. Пациентов также попросят принести дневник питания, который велся в течение 3 дней, чтобы его можно было проанализировать на предмет потребляемых калорий. Каждому субъекту вставлен датчик непрерывного мониторинга глюкозы (CGMS), и он должен будет носить его в течение 3 дней (72 часа). Человек, обученный вводить подкожный датчик, вводит датчик. Субъект получит инструкции по заполнению журналов и тому, как правильно снять датчик. Применение прамлинтида и эксенатида будет прекращено после того, как субъект удалит датчик, что опять же произойдет через 3 дня после его введения. Каждой семье будет выдан предоплаченный конверт для отправки по почте сенсорного регистратора и оставшегося исследуемого лекарства. Всего при визите 3 будет взято 104,6 мл крови. Контрольные субъекты во время MMTT будут получать прамлинтид или эксенатид в виде однократной дозы без инсулина.

Визит 4 (6-7 месяцев):

Это будет пост-учебный визит. Субъекты будут проходить историю болезни, медицинский осмотр, жизненные показатели, окружность талии. Этот визит будет аналогичен визиту 3 для тестирования, лабораторных работ и теста на беременность (если применимо). За исключением того, что у субъекта не будет сканирования DEXA и датчика непрерывного мониторинга глюкозы. Если субъект ранее получал прамлинтид в качестве исследуемого препарата во время визита 3, он будет получать эксенатид в виде однократной дозы с MMTT. Анкеты QOL будут повторяться. Будет получено соблюдение режима инсулинотерапии и отчеты о нежелательных явлениях. Субъекты вернут свой глюкомон и все журналы регистрации уровня глюкозы в крови во время этого визита. В ходе визита 4 будет взято в общей сложности 104,6 мл крови.

В течение всего периода исследования субъекты будут оцениваться с использованием данных, собранных с помощью домашнего монитора уровня глюкозы в крови, выпущенного в рамках исследования. Данные об уровне глюкозы в крови субъекта будут в электронном виде переданы в PI, что обеспечит безопасность данных и конфиденциальность пациента. Данные будут просматриваться ежедневно в течение 1-й и 2-й недель, а затем один раз в неделю в течение 3-й и 4-й недель. Начиная с 5-й недели, данные будут просматриваться каждые две недели до конца исследования.