Uso de exenatida y pramlintida para disminuir la hiperglucemia posprandial

Después de firmar un consentimiento informado, antes de la inscripción en el estudio, se realizará una evaluación de detección en el Centro de Investigación Clínica (CRC).

La evaluación consistirá en: una historia clínica, un examen físico con signos vitales, estadificación de Tanner y una circunferencia de la cintura. Se realizarán los siguientes exámenes de laboratorio: CBC, HbA1c, creatinina, pruebas de función hepática, amilasa, perfil lipídico, lipasa, orina para prueba de embarazo (cuando corresponda) y microalbúmina. Se realizará una prueba de embarazo en orina en cada visita del estudio en mujeres que menstrúan. También se realizará una prueba de anticuerpos anti-GAD, IA12 y anti-insulina, si no se realizaron previamente o si no se dispone de registros. A cada sujeto se le insertará un sensor de monitoreo continuo de glucosa (CGMS) y deberá usarlo durante 3 días (72 horas). Una persona capacitada para insertar el sensor subcutáneo insertará el sensor. El sensor se inserta por vía subcutánea con un dispositivo inyector. Esta inserción en el sitio es muy similar a la inserción en el sitio de una bomba de insulina. Se adjunta un registrador al sensor y registra los datos de glucosa en sangre durante 72 horas. El sujeto deberá medir su glucosa en sangre al menos 4 veces al día mientras usa el sensor. Se le pedirá al sujeto que lleve un registro de la dieta, la insulina y el ejercicio mientras usa el CGMS. Al final del período de detección de 3 días, el sujeto quitará el sensor y colocará la grabadora en un cargador. El sensor será devuelto por el sujeto a la Visita #1. En esta visita se realizará una prueba de tolerancia a comidas mixtas (como se describe a continuación): Preparación para la prueba de tolerancia a comidas mixtas (MMTT)

1. La prueba se realizará por la mañana (entre las 7 y las 10 horas)
2. La prueba se realizará solo si el valor en ayunas del medidor de glucosa en sangre capilar está entre 70 y 200 mg/dl (3,9 y 11,1 mMol). Si la glucosa en sangre antes del inicio del MMTT es superior a 350 mg/dl, se medirán las cetonas en la orina. Si la glucosa en sangre de un sujeto es inferior a 70 mg/dl antes de la prueba de tolerancia a comidas mixtas, recibirá de 5 a 10 gramos de dextrosa al 50 % por vía intravenosa. Si un sujeto desarrolla hiperglucemia después del MMTT (lo que se espera), recibirá un bolo suplementario de insulina de acción rápida en función de su factor de sensibilidad a la insulina habitual. El sujeto será instruido por el personal del estudio sobre la cantidad necesaria. El sujeto administrará el bolo por sí mismo.
3. Los participantes que reciban inyecciones no dejarán de tomar insulina de acción prolongada la mañana de la prueba. Los participantes pueden tomar insulina de acción muy corta (p. Humalog o Novolog) hasta 2 horas antes de la prueba si es necesario y luego se retendrá durante la prueba.
4. Los participantes con bombas de insulina continuarán con el índice basal normal. Los participantes pueden tomar insulina de acción muy corta (p. Humalog o NovoLog) hasta dos horas antes de la prueba si es necesario.
5. El participante estará en ayunas durante al menos 8 horas y no habrá comido ni bebido (a excepción del agua).
6. Se pueden usar anestésicos locales según sea necesario para iniciar la I.V. línea. Realización de la prueba de tolerancia a comidas mixtas (MMTT)

1. Las muestras de sangre de referencia se extraerán a los -30 minutos; -10 minutos y 0 minutos (inmediatamente antes de que el participante comience a beber la comida líquida) Las muestras de referencia incluirán glucosa, insulina, péptido C, amilina, GLP-1, glucagón y grelina activa.

2. El participante dispondrá de una comida líquida estandarizada: Boost HP 6 ml/kg, con un máximo de 360 ​​ml, a ingerir en 5 minutos.

3. Se extraerán muestras de sangre en momentos: 15, 30, 60, 90 y 120 minutos para glucosa, insulina, péptido C, amilina, GLP-1, grelina activa y glucagón después del inicio de la ingestión de Boost.

4. Una vez completada la prueba, el participante recibirá su dosis matutina habitual del análogo de insulina de acción corta. El análogo de acción corta se dosificará de acuerdo con el factor de sensibilidad habitual del sujeto y la proporción de insulina a carbohidratos para el desayuno según lo prescrito por el investigador. Los sujetos en terapia con bomba de insulina recibirán un análogo de acción corta a través de la bomba, dosificado de acuerdo con el factor de sensibilidad habitual del sujeto y la proporción de insulina a carbohidratos para el desayuno según lo prescrito por el investigador. Los sujetos recibirán una bandeja de comida una vez que se administre la insulina antes de la comida. Se extraerá un total de 107,6 ml de sangre en la visita de selección.

Visita 1 (0 meses):

Si los sujetos califican después de la selección, tendrán la oportunidad de inscribirse en el estudio. Se reunirán con un coordinador del estudio en el CRC para hacer ajustes a su dosis de insulina (si es necesario) para optimizar el tratamiento y mejorar el control glucémico. Como se muestra en la sección de datos preliminares, la insulina glargina (Lantus), un análogo de acción prolongada, se puede usar cuando se mezcla con análogos de insulina de acción corta para disminuir el número total de inyecciones. Esto también puede aumentar el cumplimiento del régimen de medicación. Se recomendará la supervisión de los padres para la administración de medicamentos. Se anotarán los eventos hipoglucémicos y la adherencia al régimen de insulina. Los sujetos tendrán signos vitales, circunferencia de la cintura, HbA1C, Glycomark y una prueba de embarazo en orina (según corresponda). Este día se realizará un escaneo corporal de absorciometría de rayos X de doble emisión (DEXA) para estimar la grasa corporal total. También se les pedirá a los pacientes que traigan un diario de alimentos guardado durante 3 días para que se pueda analizar las calorías que se consumen. Durante todo el período de estudio, los sujetos serán evaluados utilizando un monitor de glucosa en sangre en el hogar que transferirá datos electrónicamente a PI (Glucomon). Los datos se revisarán diariamente durante las semanas 1 y 2, y luego una vez por semana durante las semanas 3 y 4. A partir de la semana 5, los datos se revisarán una vez cada dos semanas durante el resto del estudio. El contacto será similar para todos los sujetos. Los sujetos recibirán su Glucomon en esta visita. En esta visita, los sujetos se distribuirán aleatoriamente en uno de tres grupos posibles.

Aleatorización: los sujetos se aleatorizarán utilizando una tabla de números aleatorios. Grupo 1: pramlintida + insulina Grupo 2: exenatida + insulina Grupo 3: monoterapia con insulina

Medicamentos del estudio:

Dosificación de exenatida: Exenatida se iniciará con 1,25 mcg según lo determinado previamente por nosotros en un estudio anterior. La inyección de exenatida se administrará por vía subcutánea dos veces al día (dentro de los 30 minutos posteriores al comienzo de la comida) y será independiente de las inyecciones de insulina. La dosis de exenatida se ajustará a 2,5 o 5 mcg (dependiendo de la respuesta) para mantener las concentraciones de glucosa en sangre posprandiales de 2 horas por debajo de 200 mg/dl. Inicialmente, la dosis de insulina en bolo antes de las comidas se reducirá en un 30 %. La dosis de insulina basal no se modificará. La dosis de insulina puede aumentarse si las concentraciones de glucosa en sangre antes de las comidas son superiores a 150 mg/dl o para disminuir la hiperglucemia posprandial.

Dosificación de pramlintida: según nuestros estudios preliminares, la pramlintida comenzará con 15 mcg y luego se titulará hasta 30-45 mcg y se limitará a 60 mcg. Esto se basará en la demostración de excursiones de glucosa posprandiales aceptables sin hipoglucemia. Los sujetos recibirán pramlintida por vía subcutánea dos veces al día (dentro de los 30 minutos posteriores al comienzo de la comida) y no recibirán inyecciones de insulina. Inicialmente, la dosis de insulina en bolo antes de las comidas se reducirá en un 30 %. La dosis de insulina se puede aumentar si las concentraciones de glucosa en sangre antes de las comidas son superiores a 150 mg/dl o para disminuir la hiperglucemia posprandial.

Al principio, disminuiremos la dosis de insulina en bolo antes de las comidas en un 30 % para ambos grupos, pero se puede aumentar la insulina según sea necesario una vez que los sujetos puedan tolerar mejor los medicamentos (comunicaciones personales sobre datos no publicados con el Dr. David Maggs, Amylin Pharmaceuticals, sobre el manejo de exenatida y/o pramlintida con insulina).

Monoterapia con insulina: Los sujetos aleatorizados a la monoterapia con insulina continuarán con análogos de insulina de acción prolongada y de acción corta o terapia con bomba de insulina subcutánea. Los cambios en la dosis de insulina solo se realizarán para optimizar la terapia.

Se extraerá un total de 5,5 ml de sangre en la Visita 1.

Visita 2 (1 mes):

Los sujetos tendrán signos vitales, circunferencia de la cintura, HbA1C, Glycomark y una prueba de embarazo en orina (según corresponda).

Se obtendrá la adherencia al régimen de insulina/medicamentos y el informe de eventos adversos.

Se extraerá un total de 5,5 ml de sangre en la Visita 2.

Visita 3 (4 meses):

Los sujetos se someterán a un historial médico, examen físico, signos vitales, circunferencia de la cintura, HbA1C, Glycomark, amilasa, lipasa, pruebas de función hepática, CBC, creatinina, adiponectina, leptina, proteína C reactiva, perfil de lípidos, IL-6 y un Prueba de embarazo en orina (según corresponda). Se obtendrá la adherencia al régimen de insulina/medicamentos y el informe de eventos adversos. Se repetirán los cuestionarios de calidad de vida (QOL). Además, los sujetos ingresarán en ayunas y se someterán a un MMTT como se describe en la visita de selección, pero si los sujetos reciben pramlintida/exenatida (Byetta), recibirán esa dosis antes de la administración de refuerzo. Este día se realizará una exploración DEXA para estimar la grasa corporal total. También se les pedirá a los pacientes que traigan un diario de alimentos guardado durante 3 días para que se pueda analizar las calorías que se consumen. Cada sujeto tendrá insertado un sensor de monitoreo continuo de glucosa (CGMS) y deberá usarlo durante 3 días (72 horas). Una persona capacitada para insertar el sensor subcutáneo insertará el sensor. El sujeto recibirá instrucciones sobre cómo completar las hojas de registro y cómo quitar correctamente el sensor. La pramlintida y la exenatida se suspenderán después de que el sujeto retire el sensor, lo que nuevamente ocurre 3 días después de su inserción. Cada familia recibiría un sobre prepago para enviar por correo el registrador del sensor y el medicamento restante del estudio. Se extraerá un total de 104,6 ml de sangre en la Visita 3. Los sujetos de control durante el MMTT recibirán pramlintida o exenatida como una dosis única sin insulina.

Visita 4 (6-7 meses):

Esta será una visita posterior al estudio. Los sujetos se someterán a un historial médico, examen físico, signos vitales, circunferencia de la cintura. Esta visita será similar a la visita 3 para pruebas y análisis de laboratorio y prueba de embarazo (según corresponda). Excepto que el sujeto no tendrá escaneo DEXA y un sensor de monitoreo continuo de glucosa. Si el sujeto recibió pramlintida previamente como fármaco del estudio en la visita 3, recibirá exenatida como una dosis única con el MMTT. Se repetirán los cuestionarios de calidad de vida. Se obtendrá la adherencia al régimen de insulina y el informe de eventos adversos. Los sujetos devolverán su Glucomon y todos los libros de registro de glucosa en sangre en esta visita. En la Visita 4 se extraerá un total de 104,6 ml de sangre.

Durante todo el período del estudio, los sujetos serán evaluados utilizando los datos recopilados de un monitor de glucosa en sangre para el hogar proporcionado por el estudio. Los datos de glucosa en sangre del sujeto se transmitirán electrónicamente al PI para garantizar la seguridad de los datos y la privacidad del paciente. Los datos se revisarán diariamente durante las semanas 1 y 2, y luego una vez por semana durante las semanas 3 y 4. A partir de la semana 5, los datos se revisarán una vez cada dos semanas durante el resto del estudio.