Mesenkymaaliset kantasolut sisplatiinin aiheuttamassa akuutissa munuaisten vajaatoiminnassa potilailla, joilla on kiinteä elinsyöpä (CIS/MSC08)

Sisplatiinilla (cis-diamiini-diklooriplatina) on ollut kliinisiin tutkimuksiin tulonsa jälkeen suuri vaikutus syöpälääketieteessä, koska se on muuttanut useiden kasvainten, kuten munasarjojen, kivesten sekä pään ja kaulan kasvainten, hoitoa. Valitettavasti sen lisäksi, että se aiheuttaa luuytimen suppressiota, ototoksisuutta ja anafylaksiaa, annosriippuvainen ja kumulatiivinen munuaistoksisuus on tämän yhdisteen tärkein toksisuus, joka joskus vaatii annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista. Noin 25–35 %:lle potilaista kehittyy merkkejä munuaistoksisuudesta sisplatiinin aloitusannoksen (50–100 mg/m2) jälkeen, koska se kerääntyy ensisijaisesti proksimaalisiin tubulussoluihin munuaisen ulkoytimessä. Sisplatiinitoksisuuden aktivoimat tubulussolutapahtumat johtavat siihen tosiasiaan, että sisplatiini alentaa ennustettavasti glomerulusfiltraationopeutta (GFR) selkeästi annoksesta riippuvalla tavalla jopa kerta-altistuksen jälkeen. Varhainen proteinuria on lievä, kuten se on glykosuria. Kaiken kaikkiaan nämä havainnot osoittavat, että on kipeä tarve keinolle suojella munuaista samalla kun annetaan tehokkaita kemoterapeuttisia aineita, kuten sisplatiinia.

Nykyiset strategiat akuutin munuaisten vajaatoiminnan hoitamiseksi ovat keskittyneet yksittäisten mekanismien kohdistamiseen, joiden uskotaan myötävaikuttavan munuaisen iskeemisiin tai toksisiin loukkauksiin. Vaihtoehtoinen mahdollisuus on ottaa käyttöön uusi strategia, joka mahdollistaisi vaurioituneen munuaiskudoksen regeneraation. Munuaisten toipuminen akuutin tubulusvaurion jälkeen, kuten sisplatiinihoidon aiheuttama, on usein hidas prosessi, joka vaatii useista päivistä viikkoihin. Yritykset nopeuttaa toipumista ovat keskittyneet kasvutekijöiden, hepatosyyttien kasvutekijän tai insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1:n antamiseen. Vaikka kasvutekijähoito on onnistunut kokeellisissa malleissa, rajoitetuissa kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu myönteisiä vaikutuksia. Munuaisten ulkopuolisten solujen kyky osallistua regeneratiiviseen vasteeseen transplantaation jälkeisen akuutin munuaisten vajaatoiminnan jälkeen voi pitää paikkansa akuutissa munuaisten vajaatoiminnassa, joka kehittyy alkuperäisissä munuaisissa sisplatiinihoidon jälkeen. Tämän lähestymistavan perusteet perustuvat äskettäin hiirillä ja kateenkorvattomilla nude rotilla saatuun näyttöön, jonka mukaan luuytimestä peräisin olevia kantasoluja voidaan käyttää uusien lihasten tai verisuonten kasvattamiseen sydänkudoksessa, joka on vaurioitunut sydäninfarktin jälkeen. Samoin on äskettäin raportoitu johdonmukaisia ​​todisteita luuytimestä johdetun soluterapian hyödyllisistä vaikutuksista ihmisillä, joilla on iskeeminen sydänsairaus. Tämä lähestymistapa on myös onnistuneesti ulotettu korjaamaan iskeemisesti ja sisplatiinin vahingoittamia munuaistiehyitä hiirillä. Havainto herättää mahdollisuuden, että aikuisista peräisin olevia luuydinsoluja voitaisiin antaa munuaisvauriosta toipumisen tehostamiseksi. Vaikka ihmisillä koskevia tietoja ei ole toistaiseksi saatavilla, odotamme, että ex vivo -laajennetun luovuttajan luuytimestä peräisin olevien mesenkymaalisten stroomasolujen (MSC) infuusio mahdollistaisi tubulusten regeneraation nopeuttamisen ja siten munuaisten toiminnan palautumisen potilailla, joilla on sisplatiinin aiheuttama akuutti munuaisten vajaatoiminta. sairaus, joka ei ole toistaiseksi parantunut, kuten iskeemisesti aiheuttama akuutti munuaisvaurio.

Tähän mennessä ei ole tehty kliinistä tutkimusta korjaavista kudosvaurioista potilailla, joilla on akuutti munuaisten vajaatoiminta, joka johtuu iskeemisistä tai toksisista vaurioista. Siitä huolimatta on olemassa kliinistä tietoa MSC-infuusion tehokkuudesta muissa sairauksissa/tiloissa, kuten synnynnäiset aineenvaihduntavirheet, osteogenesis imperfecta, allogeeninen HSC-siirto, akuutin GVHD:n hoito, akuutti sydäninfarkti.

Tämän pilottitutkimuksen tavoitteena on testata luovuttajan ex vivo laajennetun MSC:n systeemisen infuusion toteutettavuutta ja turvallisuutta munuaisten korjaamiseksi ja toiminnan parantamiseksi potilailla, joilla on kiinteän elimen syöpiä, joille kehittyy akuutti munuaisten vajaatoiminta sisplatiinin kemoterapian jälkeen.