Células-tronco mesenquimais na insuficiência renal aguda induzida por cisplatina em pacientes com câncer de órgãos sólidos (CIS/MSC08)

Desde a sua introdução em ensaios clínicos, a cisplatina (cis-diamino-dicloro-platina) teve um grande impacto na medicina oncológica, alterando o curso da gestão terapêutica de vários tumores, como os de ovário, testículos e cabeça e pescoço. Infelizmente, além de causar supressão da medula óssea, ototoxicidade e anafilaxia, a nefrotoxicidade dose-dependente e cumulativa é a principal toxicidade desse composto, às vezes exigindo redução da dose ou interrupção do tratamento. Aproximadamente 25-35% dos pacientes desenvolvem evidência de nefrotoxicidade após uma dose inicial (50-100 mg/m2) de cisplatina, devido ao seu acúmulo preferencial nas células tubulares proximais na medula externa do rim. Os eventos de células tubulares ativados pela toxicidade da cisplatina traduzem-se no fato de que a cisplatina previsivelmente reduz a taxa de filtração glomerular (GFR) de maneira claramente dependente da dose, mesmo após uma única exposição à droga. A proteinúria precoce é leve, pois é glicosúria. No geral, esses achados indicam que há uma necessidade urgente de proteger o rim durante a administração de agentes quimioterapêuticos eficazes, como a cisplatina.

As estratégias atuais para o tratamento da insuficiência renal aguda têm se concentrado em atingir mecanismos individuais que contribuem para insultos isquêmicos ou tóxicos ao rim. Uma possibilidade alternativa é adotar uma nova estratégia que permita a regeneração do tecido renal lesado. A recuperação renal após lesão tubular aguda, como a induzida pelo tratamento com cisplatina, é muitas vezes um processo lento que requer muitos dias a semanas para ocorrer. As tentativas de acelerar a recuperação concentraram-se na administração de fatores de crescimento, fator de crescimento de hepatócitos ou fator de crescimento semelhante à insulina-1. Embora a terapia com fator de crescimento tenha sido bem-sucedida em modelos experimentais, nenhum efeito benéfico foi observado em ensaios clínicos limitados. A capacidade das células extrarrenais de participar da resposta regenerativa após insuficiência renal aguda pós-transplante pode ser verdadeira para insuficiência renal aguda que se desenvolve em rins nativos após terapia com cisplatina. A justificativa para essa abordagem se baseia na recente demonstração em camundongos e ratos nus atímicos de que as células-tronco da medula óssea podem ser usadas para desenvolver novos músculos ou vasos sanguíneos no tecido cardíaco que foi danificado após o infarto do miocárdio. Da mesma forma, evidências consistentes do efeito benéfico da terapia celular derivada da medula óssea foram recentemente relatadas em humanos com doença cardíaca isquêmica. Esta abordagem também foi estendida com sucesso para reparar túbulos renais danificados isquimicamente e cisplatina em camundongos. A observação levanta a possibilidade de que as células da medula óssea derivadas de adultos possam ser administradas para melhorar a recuperação da lesão renal. Embora nenhum dado humano esteja disponível até o momento, esperamos que a infusão ex-vivo de células estromais mesenquimais derivadas da medula óssea (MSC) do doador expandido ex-vivo permitiria acelerar a regeneração tubular e, assim, a recuperação da função renal em pacientes com insuficiência renal aguda induzida por cisplatina, um doença que, como a lesão renal aguda quimicamente induzida, ainda não tem cura.

Até o momento não há estudo clínico de lesão tecidual reparadora em pacientes com insuficiência renal aguda devido a insultos isquêmicos ou tóxicos. No entanto, existem dados clínicos sobre a eficácia da infusão de MSC em outras doenças/condições, como erros inatos do metabolismo, osteogênese imperfeita, transplante alogênico de HSC, tratamento de GVHD agudo, infarto agudo do miocárdio.

O objetivo deste estudo piloto, exploratório, é testar a viabilidade e segurança da infusão sistêmica de MSC expandidas ex-vivo de doadores para reparar o rim e melhorar a função em pacientes com câncer de órgãos sólidos que desenvolvem insuficiência renal aguda após quimioterapia com cisplatina.